La sérotonine : un rôle complexe dans la dépression et le remodelage osseux

médecine/sciences, Aug 2010

Michel Hamon

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La sérotonine : un rôle complexe dans la dépression et le remodelage osseux

Éditorial Michel Hamon 0 0 M. Hamon Inserm U894 Centre de psychiatrie et neurosciences Universités Pierre et Marie Curie et Paris Descartes Site Pitié-Salpêtrière 91, boulevard de l'Hôpital 75634 Paris Cedex 13 , France - > Parmi les neuromédiateurs, la sérotonine (de dénomination chimique 5-hydroxy-tryptamine ou 5-HT) est certainement l’un des mieux connus, grâce aux - ou à cause des - nombreux articles et reportages que les médias consacrent à la dépression. De fait, il s’agit d’une psychopathologie en constante progression dans nos sociétés libérales. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) nous prédit même qu’elle sera, dans 10 ans, la première cause de morbidité chez la femme, la deuxième chez l’homme (après les maladies cardiovasculaires). Et tout le monde sait que les antidépresseurs les plus utilisés aujourd’hui (escitalopram, sertraline, fluoxétine, paroxétine, etc.) sont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) dans divers types cellulaires (neurones sérotoninergiques, plaquettes sanguines, lymphocytes, cellules pancréatiques , cellules endothéliales, etc.), et que leur action thérapeutique est étroitement liée à leur capacité à élever les taux extracellulaires de cette monoamine dans le cerveau. Cependant, en conclure que la dépression est, au contraire, associée à un déficit de la production de 5-HT dans le système nerveux central (SNC) reste une assertion largement infondée, pour plusieurs raisons. D’abord, parce qu’il s’agit d’une pathologie extrêmement complexe qui fait intervenir de très nombreux facteurs - génétiques, épigénétiques, hormonaux, etc. - et se traduit par des altérations anatomo-fonctionnelles dans plusieurs régions cérébrales comme l’hippocampe, l’amygdale, le cortex préfrontal [ 1 ]. Ensuite, parce que la 5-HT n’agit pas d’un seul bloc, par une action positive ou négative, mais exerce des effets multiples via de très nombreux récepteurs codés par une quinzaine de gènes distincts [ 2 ]. Ainsi, l’activation de certains d’entre eux, par exemple les G protein coupled receptors (GPCR) de type 5-HT1A et 5-HT1B, entraîne une hyperpolarisation membranaire, inhibitrice, alors que celle des types 5-HT2, 5-HT4, 5-HT6 et 5-HT7 déclenche au contraire une dépolarisation, excitatrice. S’agissant des grandes fonctions contrôlées par la 5-HT, cette dualité d’action va de pair avec l’implication de multiples récepteurs à l’origine d’effets opposés. En l’occurrence, pour ce qui concerne l’action antidépressive des ISRS, l’activation des récepteurs 5-HT1A qui résulte de l’élévation des taux extracellulaires de la 5-HT est certainement une composante positive importante. En revanche, l’activation des récepteurs 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT4 et 5-HT7 est au contraire une composante négative, et, de fait, ce sont les antagonistes de ces récepteurs qui possèdent des potentialités antidépressives. D’où l’idée d’associer dans une même molécule la capacité de bloquer tel ou tel de ces récepteurs à celle d’inhiber la recapture de la 5-HT en vue de développer de nouveaux antidépresseurs plus efficaces. L’autre raison, majeure (en dehors des aspects économiques, tellement évidents), qui incite à rechercher de telles molécules est la survenue d’effets secondaires souvent gênants et mal supportés (nausées et vomissements, désordes gastroentériques, diminution des capacités sexuelles, etc.) lors d’un traitement par ISRS [ 3 ]. Ceux-ci révèlent en fait que la 5-HT est non seulement un neuromédiateur dans le SNC (et pour une population limitée de neurones sérotoninergiques dans le plexus myentérique) mais aussi une neuro-hormone dans de nombreux tissus périphériques où elle y rencontre la plupart de ses récepteurs. La 5-HT est produite en abondance dans les cellules entérochromaffines de l’intestin, au point qu’on estime que sa quantité dans le SNC ne représente, au mieux, que 3 à 5 % de la quantité totale de 5-HT chez l’homme comme chez le rat. Comme la barrière hémato-encéphalique empêche tout transport de la 5-HT de la périphérie au SNC et du SNC à la périphérie, il existe donc en réalité deux compartiments distincts, quantitativement très déséquilibrés, au sein desquels la 5-HT exerce des effets propres, voire opposés. Certes, d’autres neuromédiateurs monoaminergiques, comme la dopamine et la noradrénaline, existent aussi à la fois dans le SNC et à la périphérie, mais leur production implique la même enzyme limitante spécifique, en l’occurrence la tyrosine hydroxylase, codée par un seul et même gène dans les neurones et dans les autres types cellulaires (glande médullosurrénale). Dans le cas de la 5-HT, il existe deux tryptophane hydroxylases, codées par deux gènes distincts : l’une, appelée TPH1, est responsable de la synthèse de 5-HT dans les tissus périphériques, l’autre, appelée TPH2, est l’enzyme-clé de la synthèse de 5-HT dans les neurones sérotoninergiques. La délétion spécifique de ces gènes a été réalisée, confirmant le rôle-clé de la 5-HT cérébrale dans le cont (...truncated)


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Michel Hamon. La sérotonine : un rôle complexe dans la dépression et le remodelage osseux, médecine/sciences, 2010, pp. 671-672, Volume 26, Issue 8-9, DOI: 10.1051/medsci/2010268-9671