Sicherheit von Insulin Glargin

Der Diabetologe, Aug 2009

W.A. Scherbaum

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Sicherheit von Insulin Glargin

E Ein im Lancet publizierter Kommentar zur mangelhaften methodischen Qualitt dieser Studie kommt einer Ohrfeige fr den Leiter des IQWiG gleich. - Auf der Basis von 4 krzlich publizierten Registerstudien sind Bedenken geuert worden, dass das Insulinanalog Glargin mit Karzinomen, speziell Brustkrebs, in Zusammenhang zu bringen sei. Nun wurde es auch durch die kritische europische Zulassungs- und berwachungsbehrde fr Arzneimittel, die European Medicines Agency (EMEA), offiziell bekundet [1], was bereits zuvor mehrere Gremien von wissenschaftlichen Fachgesellschaften (ADA, EASD, DDG), besetzt mit fhrenden Wissenschaftlern, sowie die amerikanische Zulassungsbehrde FDA erarbeitet hatten: Die verfgbaren Daten geben keinen Grund fr Besorgnis bezglich der Sicherheit von Insulinanaloga, speziell des langwirksamen Insulinanalogs Glargin (Lantus, Optinsulin). Die vorliegenden Daten erlauben weder eine Beziehung zwischen der Anwendung von Insulin Glargin und Krebs herzustellen noch eine solche auszuschlieen. Einige Vertreter der Sensationspresse, sogar der ffentlich-rechtlichen Sender, haben sich als Wissenschaftler versucht und aus dem Fr und Wider in der Diskussion der Zellkulturversuche, der tierexperimentellen und den klinischen Daten die ihnen geflligen Argumente und Stze herausgepickt und ein Bild von den vermeintlich leichtfertig agierenden rzten gezeichnet. Das ist, gelinde gesagt, haarstrubend. Ist der Schaden wieder gutzumachen? Ich meine nicht die Verkaufszahlen von Insulinanaloga, sondern den Vertrauensverlust fr die rzte. Fr die Sensationspresse ist die Story vorbei; die rzte haben nun aber die langwierige Aufrumarbeit an der Basis zu bewltigen und mit Bei einer mittleren Beobachtungsdauer von 1,63 Jahren zeigte sich eine Assoziation zwischen der Gabe von Insulin (unabhngig vom Insulintyp) und dem Krebsrisiko. Patienten mit Kombinationen aus verschiedenen Insulinen waren ausgeschlossen worden. Es zeigte sich, dass die Verschreibung von Glargin mit einem geringeren Krebsrisiko verbunden war als Humaninsulin. Durch nachtrgliche statistische Anpassungen wurde die Aussage jedoch umgekehrt. Auch gab es in der Studie keine Angaben zum Body Mass Index und zu der Art der Tumorerkrankungen im Register. Um die mgliche Beziehung zwischen der Behandlung mit Insulinanaloga und Tumoren weiter aufzuklren, wurden Wissenschaftler aus Schweden, Schottland und England gebeten, die Daten aus ihren Registern auf diese Frage hin zu untersuchen. Die Ergebnisse waren uerst widersprchlich: Die schwedische Studie fand kein erhhtes Karzinomrisiko bei Lantus gegenber Humaninsulin [4]. Die schottische Studie fand ein leicht reduziertes Karzinomrisiko unter Lantus im Vergleich zu Humaninsulin; die Gruppe mit alleiniger Lantus-Therapie hatte etwas hufiger Karzinome, sie war aber auch deutlich lter als die Vergleichsgruppe [5]. Die englische Registerstudie fand keinen Unterschied des Karzinomrisikos zwischen verschiedenen Insulinen [6]. Zu jeder der Registerstudien gab es jeweils noch verschiedene Subanalysen. Einige frhere retrospektive epidemiologische Studien haben in der Tat eine Assoziation zwischen Karzinomen und der Anwendung von Insulin gezeigt [7, 8, 9]. Karzinome kommen aber auch im hheren Lebensalter, bei Adipositas und bei Insulinresistenz gehuft vor. Die retrospektive Interpretation von Registerdaten ist auch dadurch erschwert, dass bei verschiedenen Patientengruppen verschiedene Insulinstrategien ber eine unterschiedlich lange Zeit angewandt werden. Noch fragwrdiger ist sind Interpretationen zur Sicherheit einzelner Insuline aus solchen Registerdaten, die aus nicht dafr angelegten und nicht entsprechend stratifizierten Populationen extrahiert werden. >Das IQWiG muss bei der Beurteilung von klinischen Daten unabhngig sein An dieser Stelle muss an die Verantwortung des IQWiG appelliert werden, das ja unabhngig ttig sein sollte. Die Beurteilung von klinischen Daten muss unabhngig und nach strengen wissenschaftlichen Kriterien erfolgen. Dies trifft nicht nur fr rzte, sondern insbesondere auch fr die Aufsichtsbehrden zu, die die Anwendung von Arzneimitteln berwachen und z. T. reglementieren. Im vorliegenden Falle war jedoch der Leiter des IQWiG in die ausschlaggebende Registerstudie des AOK-abhngigen WIdO (Wissenschaftliches Institut der AOK) involviert, und es blieb bei den meisten Statements in o. g. Sache unklar, ob er denn seine eigene Interpretation als Autor oder die des IQWiG wiedergibt. Letzteres htte nur nach Prfung durch eine unabhngige Expertenkommission erfolgen drfen. Diese Interessenverflechtung und auf eine Person konzentrierte Struktur des IQWiG ist ein alt bekanntes und bisher nicht gelstes Problem. Was sind die Konsequenzen? Fr die klinische Praxis Es gibt von wissenschaftlicher Seite auch auf der Basis der 4 in der Zeitschrift Diabetologia publizierten Registerstudien keinen Grund, Insulinanaloga, speziell Glargin (Lantus, Optinsulin), abzusetzen bzw. auf ein anderes Insulin umzustellen. Sollten Patienten jedoch durch die vorausgegangenen Diskussionen zur Sicherheit von Insulinanaloga trotz der Aufklrung ber den Sachverhalt noch verunsichert sein, so sollte man ihnen durchaus anbieten, die Insulintherapie umzustellen. Aufklrung der Patienten Jeder Arzt, der Patienten mit Diabetes behandelt, sollte dazu beitragen, die Patienten bezglich der Krebsangst bei der Anwendung von Insulin zu beruhigen und sie ber den richtigen Sachverhalt aufklren. Appell an die Medien Die Medien sollten dazu aufgefordert werden, die Nachricht ber den fehlenden wissenschaftlich begrndeten Zusammenhang zwischen Glargin und Krebs zu verbreiten. Alle Kolleginnen und Kollegen, die Zugang zu Medien haben, sollten versuchen, zu dieser Klarstellung beizutragen. Erforschung des Zusammenhangs zwischen Insulin und Krebsrisiko Die Aufgabe der Forschung ist es nun, wissenschaftliche Studien aufzulegen, die spezifisch dazu angelegt und in der Lage sind, den Zusammenhang zwischen der Anwendung von Insulin im Allgemeinen und von Insulinanaloga wie Glargin im Besonderen und dem Auftreten von Karzinomen aufzuklren. Die EMEA hat die Firma Sanofi-Aventis dazu aufgefordert, eine Strategie fr solche Studien aufzuzeigen. Ein Expertenkomitee der Firma schlug nun vor, als Zwischenschritt zunchst einmal die bisher verfgbaren einzelnen oder gepoolten Daten von randomisierten klinischen Studien mit geeigneten statistischen Anpassungen fr Karzinomrisiko auszuwerten und zu publizieren. Auch wenn dies noch nicht einer spezifisch dafr angelegten Studie entspricht, so sind solche Daten den Registerdaten haushoch berlegen. >Daten aus randomisierten klinischen Studien sind Registerdaten weit berlegen In einer krzlich publizierten prospektiven randomisierten klinischen Studie zur retinalen Sicherheit von Glargin wurden z. B. 1024 Patienten mit Typ-2-Diabetes entweder mit Glargin oder mit NPH-Insulin behandelt und mit einer mittleren Expositionsdauer von 4 Jahren fr das entsprechende Insulin untersucht. Wenn die Studie auch nicht fr Karzinomrisiken stratifiziert war, so zeigte sich jedoch bei einer Post-hoc-Analyse, dass unter Insulin Glargin die Zahl der Karzinome nicht hher war als mit Humaninsulin [10, 11]. Die Rolle der Versorgungsforschung Insgesamt bleibt die Frage zu klren, wie man Daten aus der Versorgung zuverlssig analysieren kann. Tatschlich knnen seltene Nebenwirkungen und auch in den speziellen Zulassungsstudien fr Arzneimittel nicht bercksichtigte Zusammenhnge erst dann gesehen werden, wenn diese Medikamente bei vielen Patienten angewandt werden. Daher mssen alle Medikamente auch nach ihrer Zulassung regelmig auf den Prfstand. Es ist jedoch dringend erforderlich, Standards fr eine zuverlssige Analyse von Versorgungsdaten zu erarbeiten und nach dem hchsten wissenschaftlichen Mastben auszurichten. Korrespondenzadresse Prof. Dr. W. A. Scherbaum Klinik fr Endokrinologie, Diabetologie und Rheumatologie, Universittsklinikum Dsseldorf Moorenstr. 4, 40225Dsseldorf Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor weist auf folgende Beziehungen hin: Der Autor ist Mitglied internationaler Advisory Boards der Firmen Sanofi-Aventis, Lilly, Pfizer, Novartis, AstraZeneca.


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W.A. Scherbaum. Sicherheit von Insulin Glargin, Der Diabetologe, 2009, 416-417, DOI: 10.1007/s11428-009-0474-1