LAVOLTA-Studien: Interleukin-13-Antikörper enttäuscht bei schwerem Asthma bronchiale

„Eosinophilen-Killer“ bessert schweres Asthma Mit dem Interleukin-13-Antikörper Lebrikizumab gelang in den Phase3-Studien LAVOLTA I und II bei Patienten mit schwerem Asthma weder eine konsistente Reduktion der Asthma-Exazerbationen noch eine nachhaltige Besserung der Krankheitssymptome. In den gegen IL-13 gerichteten Antikörper Lebrikizumab von Hoffmann-La Roche waren einige Erwartungen gesetzt worden. IL-13 nimmt eine Schlüsselposition im asthmatischen Entzündungsgeschehen ein. In Phase-2-Studien deutete die Substanz ihr Potenzial an, bei geeigneten Patienten mit schwerem Asthma das Exazerbationsrisiko zu senken und die Lungenfunktion zu verbessern. In die beiden prospektiven und doppelblinden parallelen Phase-3-Studien LAVOLTA I und LAVOLTA II waren zusammen 2.150 Patienten aufgenommen worden, die trotz Therapie mit inhalativen Steroiden und mindestens einem weiteren Controller-Medikament nicht beherrschtes schweres Asthma hatten. Sie wurden in drei Armen ein Jahr lang mit zwei Dosierungen Lebrikizumab (37,5 mg bzw. 125 mg, jeweils s.c. alle 4 Wochen verabreicht) oder Placebo behandelt. Primärer Endpunkt war die Exazerbationsfrequenz im Behandlungsjahr bei Patienten mit hohen Risiko-Biomarkern. Als solche galten Periostin-Werte > 50 ng/ml bzw. Eosinophilen-Zahlen > 300 /µl. 70,6% aller Studienpatienten fielen in diese Kategorie. Tatsächlich sank das jährliche Exazerbationsrisiko in der LAVOLTA-I-Studie signifikant (um 51% unter 37,5mg und um 30% unter 125 mg), in der LAVOLTA-II-Studie jedoch nur im Trend (um jeweils 26% unter den beiden Dosierungen). Auch die Zeit bis zur ersten Asthma-Exazerbation konnte nur in LAVOLTA I signifikant verlängert werden. Somit war der primäre Endpunkt verfehlt worden. Die Lungenfunktion zeigte sich in beiden Studien gegenüber der Placebogruppe signifikant gebessert, und zwar um 103-113 ml in LAVOLTA I und um 83 bzw. 88 ml in LAVOLTA II. In beiden Studien benötigten die Patienten der Verumgruppen signifikant weniger Notfall-Bronchodilatatoren (3,5 vs. 3 Hübe pro Tag). Inkonsistent waren aber die Ergebnisse bezüglich Krankenhauseinweisungen bzw. Inanspruchnahme von notärztlichen Behandlungen. Keine klinisch relevante Verbesserung gelang bezüglich der Asthma-Symptomatik bzw. der Lebensqualität. Entsprechend wurde die Diskussion im Anschluss an die Präsentation beim ERS-Kongress 2016 mit der Frage eingeleitet: Ist dies das Ende von Lebrikizumab bei schwerem Asthma? Tatsächlich lässt sich resümieren, dass bei schwerem Asthma bisher zwei IL-5-Antikörper in Phase 3 überzeugten, der IL-13-Antikörper indes nicht. Einen klinisch relevanten Nutzen wollen die Autoren aber nicht ausschließen. Studien bei COPD, idiopathischer Lungenfibrose und Neurodermitis laufen weiter. de - Mit dem gegen eosinophile Granulozyten gerichteten Antikörper Benralizumab bessern Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma ihre Krankheit deutlich. Dies zeigen zwei beim europäischen Lungenkongress ERS 2016 vorgestellte Studien. Bei Benralizumab handelt es sich um einen von der Firma AstraZeneca entwickelten monoklonalen IL-5-Rezeptor-alpha-Antikörper, der rasch eine nahezu vollständige Depletion der eosinophilen Granulozyten verursacht. Patienten mit unkontrolliertem eosinophilem (>300 Zellen/μl) Asthma konnten in einer Phase IIb-Studie das Exazerbationsrisiko mehr als halbieren. Überprü• wurde dies in den beiden parallelen Phase-3-Studien CALIMA und SIROCCO bei zusammen 2511 Patienten mit schwerem unkontrollierten Asthma, welches trotz hochdosierter ˜erapie mit ICS/LABA im Vorjahr mindestens zweimal (im Schnitt 2,7mal) akut exazerbiert war. Zwei Drittel der Patienten wiesen über 300 Eosinophile/μl auf. Benralizumab (30 mg s.c.) wurde entweder alle 4 oder alle 8 Wochen zusätzlich zur bestehenden ˜erapie gegeben. Eine Vergleichsgruppe erhielt die bestehende ˜erapie plus Placebo. Die Behandlungszeit betrug 56 Wochen. Die primäre Endpunktanalyse wurde bei den Patienten mit Eosinophilenzahlen > 300/μl vorgenommen. Die Antikörpertherapie reduzierte die Exazerbationshäu¢gkeit in den vier Verumgruppen (zwei Studien, zwei Dosierungen) signi¢kant um 51%, 45%, 36% und 28%, wobei die jährliche Exazerbationsrate in der Placebogruppe etwa bei 1 und in den Verumgruppen bei 0,5 bis 0,6 lag. Sie lag somit in a-l len Gruppen (auch unter Placebo) deutlich niedriger als im Jahr vor der Studie. Auch die Lungenfunktion wurde gebessert, die FEV1 vor der Bronchodilatation stieg in den vier Verumgruppen um 106 bis 159 ml an. Die Asthma-Symptomatik (total asthma symptom score –0,23 bzw. –0,25) und die Lebensqualität besserten sich in beiden Studien nur in den Gruppen mit der weniger häu¢gen Medikamentengabe (alle 8 Wochen). Patienten mit >300 Eosinophile/μl pro¢tierten deutlicher als Patienten mit <300 Eosinophile/μl. Besonders häu¢ge Exazerbationen in der Vorgeschichte erwiesen sich ebenfalls als Prädiktor für einen ausgeprägten ˜erapie-E©ekt. Der Antikörper wurde gut vertragen. Dr. med. Dirk Einecke zn ii d e M r e g n ir /s (...truncated)