Genetik der angeborenen Herzfehler

medizinische genetik, Jun 2017

Strukturelle Herzfehler sind eine der häufigsten menschlichen Fehlbildungen. Es lassen sich mehrere morphologische Gruppen unterscheiden, wobei auch Überlappungen mit verschiedenen Formen der Kardiomyopathien, unter anderem mit der Non-Compaction Kardiomyopathie, beobachtet werden. Zum jetzigen Zeitpunkt liegt nur ein sehr eingeschränktes Verständnis der zugrunde liegenden genetischen Ursachen vor. Dies liegt zum einen an einer „komplexen Genetik“, bei welcher häufig reduzierte Penetranz und variable Expressivität vorliegen, zum anderen aber auch an heterogenen Literaturangaben, bei denen nur unzureichende genetische Evidenzen bestehen. Der Fokus dieses Reviews ist es, anhand von stringenten Evidenzkriterien die bekannten Gene für strukturelle Herzfehler darzustellen. Speziell durch die Nutzung von Next Generation Sequencing (NGS) können zunehmend mehr relevante genetische Zusammenhänge geklärt werden. Dies gilt nicht nur für die Validierung von Genotyp-Phänotyp-Assoziationen, sondern auch für die Identifizierung neuer Gene für angeborene Herzfehler (AHF), was besonders wegen des seltenen Vorkommens rekurrenter AHF-assoziierter Mutationen im gleichen Gen in Zukunft notwendig sein wird. Um dieses Ziel zu erreichen, ist es notwendig, große deutschlandweite oder internationale Studien zu etablieren und bereits publizierte Datensätze öffentlich zugänglich zu machen. Dies sollte auch für diagnostische Datensätze gelten. Mit einem derartigen Ansatz könnte nicht nur eine Gen-Panel-Diagnostik, sondern auch die Eingruppierung der Herzfehler in therapeutische Subgruppen erreicht werden.

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Genetik der angeborenen Herzfehler

Genetik der angeborenen Herzfehler Anne-Karin Kahlert 0 1 2 Kirstin Hoff 0 2 4 Marc-Phillip Hitz 0 2 3 4 0 DZHK (Deutsches Zentrum für Herzund Kreislaufforschung), Standort Hamburg/Kiel/Lübeck , Kiel , Deutschland 1 Institut für Klinische Genetik, Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden , Dresden , Deutschland 2 Klinik für angeborene Herzfehler und Kinderkardiologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel , Kiel , Deutschland 3 Wellcome Trust Sanger Institute , Cambridge, Großbritannien 4 Institut für Humangenetik, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel , Kiel , Deutschland Herzfehler sind die häufigste menschliche Fehlbildung beim Neugeborenen. Die zugrunde liegende Genetik ist jedoch noch weitgehend unklar. Dies liegt zum einen an der verminderten Penetranz und variablen Expressivität, zum anderen an heterogenen und wenig evidenzbasierten Literaturangaben. Ziel muss es daher sein, eine verlässliche Genotyp-Phänotyp Assoziation zu etablieren, die es auch ermöglicht, neue AHFassoziierte Gene zu identifizieren. Die Veröffentlichung gewonnener Datensätze ist dabei unabdingbar, da sie helfen würde, Patienten in therapeutische Subgruppen einzuteilen. Einleitung Die umfassendste Definition der angeborenen strukturellen Herzfehlbildungen (AHF) findet sich bei Mitchell et al. (1971), der diese als „a gross structural abnormality of the heart or intrathoracic great vessels that is actually or potentially of functional significance“ beschreibt. Diese Definition gibt einen Einblick in die heterogene Gruppe angeborener Herzfehler, die zu einer teils ausgeprägten Funktionseinschränkung des kindlichen Herz-Kreislauf-Systems führen können, und bezieht neben den klassischen Formen, wie bspw. dem Vorhofseptumdefekt (ASD) oder den Fehlbildungen der Herzklappen, auch die Kardiomyopathien inklusive der NonCompaction Kardiomyopathie (LVNC) mit ein. Epidemiologisch handelt es sich bei den AHF um die häufigste humane Fehlbildung, die einen hohen Anteil an Kindersterblichkeit aufweist [ 1 ] und deshalb als eine der wesentlichen Herausforderungen der Gesundheitsversorgung der kommenden Jahre betrachtet wird [ 2 ]. Die Geburtsprävalenz moderater bis schwerwiegender AHF beläuft sich auf 5–10 pro 1000 Lebendgeburten [ 3 ], ist jedoch stark davon abhängig, welche AHFFormen mit einbezogen werden. Bei wechselnden Einschlusskriterien, wenn z. B. auch die bikuspide Aortenklappe oder der persistierende Ductus arteriosus und das Auftreten von schweren Herzfehlern beim Feten mitbetrachtet werden, kann sich die Prävalenz auf 5–50 pro 1000 erhöhen [ 2 ]. Von wesentlicher Bedeutung ist insbesondere die Gruppe der lebensbedrohlichen Herzfehler, die mit einem Anteil von 25 % aller angeborenen Herzfehler angegeben wird, da bei diesen Patienten innerhalb des ersten Lebensjahres eine medizinische Intervention (bspw. Katheterbehandlung oder auch Operation) für das weitere Überleben notwendig ist [ 4 ]. Deshalb würde diese Gruppe maßgeblich von einer adäquaten Früherkennung, bspw. mittels Echokardiographie oder Einbezug genetischer Diagnostikmöglichkeiten, die eine prognostische Einschätzung bezüglich des Krankheitsverlaufes und eventueller therapeutischer Ansätze erlauben, profitieren. Notwendigkeit von Evidenzklassen und Gruppierungen Neben der konventionellen Einteilung kindlicher Herzfehler, die sich vor allem auf das klinische Erscheinungsbild bezieht, erfolgt häufig eine Einteilung in syndromale und nicht-syndromale Herzfehler. Dabei zeigen Patienten mit syndromalen Herzfehlern neben einem angeborenen Herzfehler auch Dysmorphien oder Veränderungen extrakardialer Organe, während die nichtsyndromalen durch das isolierte Auftreten eines Herzfehlers charakterisiert sind. Ziel dieser Einteilung ist das bessere Verständnis der zugrunde liegenden Genetik und die Aufklärung möglicher funktioneller Mechanismen. Insgesamt gesehen ist die Quote ätiologisch erklärbarer Herzfehler zum jetzigen Zeitpunkt sehr gering. Sie beträgt nur ~30 % bei syndromalen Herzfehlern und 10–15 % bei isolierten AHF [ 5, 6 ]. Hierfür ist neben dem ausgesprochen heterogenen Wiederholungsrisiko, abhängig von AHF-Typ und Verwandtschaftsverhältnis [7], welches aufgrund der häufig beobachteten reduzierten Penetranz und variablen Expressivität vielfach nicht in Einklang mit den klassischen Vererbungsmustern zu bringen ist, auch die unzureichende Publikationslage bezügmedizinische genetik geführten Listen sowohl für Gene, die mit syndromalen und nicht-syndromalen AHF sowie LVNC assoziiert sind, als auch für Chromosomenregionen, in denen Kopienzahlvarianten mit AHF in Verbindung stehen, wurden nur genomweite Studienansätze (arraybasiert, Linkage-Analysen und NGS-Verfahren) mit ausreichender genomweiter statistischer Evidenz berücksichtigt, die neben einer nachvollziehbaren Ko-Segregation auch eine passende populationsspezifische Allelfrequenz aufweisen. Es erfolgte die Einteilung in zwei Evidenzklassen: Tier 1 und Tier 2. Als Voraussetzung für Tier 1 sollte das potenzielle Krankheitsgen in drei oder mehr unabhängigen Familien/Erkrankten beobachtet und bei Tier 2 in mindestens zwei unabhängigen Beobachtungen nachgewiesen worden sein. Neben den Evidenzklassen haben wir zudem das zugrunde liegende Vererbungsmuster genauer betrachtet (monoallelisch, biallelisch, X-chromosomal und hemizygot), um neben einer besseren Einteilung neuer Varianten auch ein Verständnis der zugrunde liegenden Mechanismen zu ermöglichen. Von den aktuellen in der Literatur zu findenden Genen sind 151 der Gruppe der mit syndromalen AHF assoziierten Gene zuzuordnen (. Tab. 1) und 34 Gene dem nicht-syndromalen Formenkreis (. Tab. 2). Es finden sich 44 Chromosomenregionen, die eine starke Assoziation mit angeborenen Herzfehlern zeigen (. Tab. 3); 19 Gene können mit einem Non-Compaction Phänotyp assoziiert werden (. Tab. 4). Bei den allermeisten bisher bekannten Genen/Regionen handelt es sich um ein autosomal dominantes Vererbungsmuster. Häufig werden sowohl in der Gruppe der syndromalen, als auch nicht-syndromalen Gene/Regionen reduzierte Penetranz sowie variable Expressivität beobachtet. Syndromale strukturelle Herzfehler Insgesamt sind ~15–20 % der Fälle mit angeborenen Herzfehlern dem syndromalen Formenkreis zu zuordnen [ 8 ]. Dabei lassen sich 8–10 % dieser sogenannten syndromalen Herzfehler durch unbalancierte Chromosomenstörungen wie Aneuploidien und strukturelle Chromosomenveränderungen einschließlich submikroskopischer Chromosomenveränderungen (CNV) erklären [ 2 ]. So finden sich bei ca. 40–50 % der Patienten mit Trisomie 21, bei 20–50 % mit Turner-Syndrom und bei nahezu allen Fällen mit Trisomie 13 und Trisomie 18 strukturelle Herzfehler [ 2 ]. Es wird indessen vermutet, dass durch solche genomische Veränderungen dosissensitive Gene betroffen sind, die aufgrund einer dysregulierten Expression Auswirkung auf die Kardiogenese haben. Die häufigste AHF-assoziierte CNV stellt eine 3 Mb Deletion auf Chromosom 22q11.2 (Velokardiofaziales Syndrom/ Mikrodeletionssyndrom 22q11.2) dar. Diese in einer von 4000–6000 Lebendgeburten auftretende CNV kann bei 15 % aller Fälle mit Fallot-Tetralogie (TOF) gefunden werden [ 9 ]. Durch die Deletion sind zwar mehr als 30 Gene betroffen, es ließ sich jedoch anhand von Sequenzanalysen und Tiermodellen eine reduzierte Gendosis des Transkriptionsfaktors TBX1 nachweisen. Dieser reguliert die Zellproliferation im zweiten Herzfeld und wird deswegen als ursächlich für die Entstehung der Herzfehlbildungen angesehen [ 10 ]. Als weitere Chromosomenstörungen, die in Verbindung mit AHF auftreten, sind das Cri-du-chatSyndrom (Deletion 5p15.2), das Cateye-Syndrom (Inversion und Duplikation 22q11), das Jacobsen-Syndrom (Deletion 11q23) und das Williams-BeurenSyndrom mit einer Deletion in 7q11.23 zu nennen [ 2 ]. Von den 26–28 Genen, die in diesem Intervall zu finden sind, sind ELN und LIMK1 diejenigen, die am häufigsten deletiert sind. Auch wenn die Eln Knockout-Maus am besten den humanen Phänotyp rekapituliert [ 11 ], lassen sich nicht alle menschlichen Phänotypen durch den partiellen Verlust von ELN erklären, sodass andere Kandidatengene wie BAZ1B, LIMK1 und CLIP2 eine Rolle spielen könnten [ 12 ]. Anhand des Eln-Mausmodells konnte gezeigt werden, dass genetische Modifier die Haploinsuffizienz eines Gens beeinflussen [ 13 ]. Dies könnte auch in Bezug auf andere syndromale Herzfehler eine plausible Erklärung für den heterogenen Phänotyp im Menschen und der Maus darstellen. Unbalancierte Chromosomenanomalien erklären jedoch nur einen kleinen Anteil der syndromalen Herzfehler, viele Ursachen wurden in den letzten Jahren durch die Identifizierung seltener Genvarianten mittels Kandidatensequenzierung und insbesondere durch NGS aufgeklärt. Strukturelle Herzfehler treten bei vielen unterschiedlichen monogen erblichen Syndromen auf. So weisen 90 % der Patienten beim Alagille-Syndrom, welches durch Mutationen in JAG1 verursacht wird, einen AHF auf. Das Holt-Oram-Syndrom, welches in 80 % der Fälle mit einem Herzfehler assoziiert ist, wird durch dominante Lossof-function-Mutationen (LOF-Mutatio Zusammenfassung · Abstract medgen DOI 10.1007/s11825-017-0131-9 © Der/die Autor(en) 2017. Dieser Artikel ist eine Open-Access-Publikation. A.-K. Kahlert · K. Hoff · M.-P. Hitz Genetik der angeborenen Herzfehler Zusammenfassung Strukturelle Herzfehler sind eine der häufigsten menschlichen Fehlbildungen. Es lassen sich mehrere morphologische Gruppen unterscheiden, wobei auch Überlappungen mit verschiedenen Formen der Kardiomyopathien, unter anderem mit der Non-Compaction Kardiomyopathie, beobachtet werden. Zum jetzigen Zeitpunkt liegt nur ein sehr eingeschränktes Verständnis der zugrunde liegenden genetischen Ursachen vor. Dies liegt zum einen an einer „komplexen Genetik“, bei welcher häufig reduzierte Penetranz und variable Expressivität vorliegen, zum anderen aber auch an heterogenen Literaturangaben, bei denen nur unzureichende genetische Evidenzen bestehen. Der Fokus dieses Reviews ist es, anhand von stringenten Evidenzkriterien die bekannten Gene für strukturelle Herzfehler darzustellen. Speziell durch die Nutzung von Next Generation Sequencing (NGS) können zunehmend mehr relevante genetische Genetics of congenital heart disease Zusammenhänge geklärt werden. Dies gilt nicht nur für die Validierung von GenotypPhänotyp-Assoziationen, sondern auch für die Identifizierung neuer Gene für angeborene Herzfehler (AHF), was besonders wegen des seltenen Vorkommens rekurrenter AHF-assoziierter Mutationen im gleichen Gen in Zukunft notwendig sein wird. Um dieses Ziel zu erreichen, ist es notwendig, große deutschlandweite oder internationale Studien zu etablieren und bereits publizierte Datensätze öffentlich zugänglich zu machen. Dies sollte auch für diagnostische Datensätze gelten. Mit einem derartigen Ansatz könnte nicht nur eine Gen-Panel-Diagnostik, sondern auch die Eingruppierung der Herzfehler in therapeutische Subgruppen erreicht werden. Schlüsselwörter Genetik angeborener Herzfehler · Syndromal · Nicht-syndromal · Non-Compaction Kardiomyopathie Abstract Congenital heart disease (CHD) is the most common congenital malformation in humans. Morphologically, it is possible to distinguish different forms, some of which, such as non-compaction cardiomyopathy, show a significant overlap with cardiomyopathies. Currently, our understanding of the underlying genetics is limited, because of its complexity, in which reduced penetrance and variable expressivity are often observed. In addition, the available literature is often diverse, and consists of inadequate genetic evidence. Therefore, the focus of this review is to present the genes known to be involved in CHD, based on stringent criteria. With the use of next generation sequencing (NGS) technologies, an increasing number of relevant genetic connections can be clarified. It not only helps to establish strong genotype–phenotype associations, but also to identify novel CHD genes, which will be urgently needed in the future given the rare occurrence of recurrent CHD-associated mutations in the same gene. To achieve this goal, it will be necessary to establish nationwide and international studies and make published datasets available to the community. The same applies to diagnostic datasets. Such an approach would be helpful in obtaining gene panel diagnostics and in classifying CHD into therapeutic subgroups. Keywords Genetics of congenital heart defects · Syndromic · Non-syndromic · Non-compaction cardiomyopathy nen) in TBX5, welches in der frühen Organogenese eine wichtige Rolle spielt, hervorgerufen. Weitere Syndrome, die häufig mit Herzfehlern assoziiert sind, sind das Noonan-Syndrom, verursacht durch Mutationen des RAS-Signalweges, bei welchem AHF in 80–90 % der Patienten beobachtet werden, das CHARGESyndrom (CHD7) mit 50–80 %, das Ellisvan-Creveld-Syndrom (EVC und EVC2) mit 60 % und das Kabuki-Syndrom (KMT2D und KDM6A) mit 31–55 % [ 2 ]. Eine kürzlich veröffentlichte exomweite Studie an 1891 Patienten mit AHF identifizierte drei neue Syndrome, die durch De-novo-Mutationen in CDK13, CHD4 und PRKD1 verursacht sind [ 14 ]. Bei den sieben beschriebenen Patienten 1q21.1_susceptibility_for_ Thrombocytopenia-Absent_Radius 1q21.1_microdeletion 1q21.1_microduplication 2p15p16.1_microdeletion 2q13_microdeletion Mowat-Wilson_[ZEB2_(ZFHX1B)] 145145586 145277916 del AHF 2q31.1 microdeletion syndrome 173200000 178000000 del ASD, VSD 145401253 145928123 dup TOF, ASD, VSD, CoA 146577486 147394506 del 146577486 147394506 dup TOF 55000000 64100000 del VD CoA, IAA, PDA, CTD, VSD, ASD, BAV, dilAoAsc, AI, TGA medizinische genetik chr1 chr1 chr1 chr1 chr2 chr2 chr2 chr2 chr2 chr4 chr5 chr5 chr6 chr6 chr7 chr7 chr8 chr9 Typ NA 20 40 NA NA 20 60 30 22 NA 50 NA NA 27 del AHF Angeborene Herzfehler, AI Aortenklappeninsuffizienz, ASD Atriumseptumdefekt, AVSD Atrioventrikulärer Septumdefekt, BAV Bikuspide Aortenklappe, BSVC Bilaterale Vena cava superior, CM Kardiomyopathie, CoA Koarktation der Aorta, CTD Konotrunkaler Herzfehler, dilAoAsc Dilatation der Aorta ascendens, HLHS Hypoplastisches Linksherzsyndrom, IAA Unterbrochener Aortenbogen, LVOTO Linksventrikuläre Ausflusstraktobstruktionen, PDA persistierender Ductus arteriosus, PFO persistierendes Foramen ovale, PS Pulmonalstenose, TAPVD Totale Lungenvenenfehlmündung, TGA Transposition der großen Arterien, TI Trikuspidalklappeninsuffizienz, TOF Fallot’sche Tetralogie, VSD Ventrikelseptumdefekt, Chr Chromosom mit Mutationen in CDK13 konnten Defekte des Ventrikelseptums und des atrialen Septums sowie teilweise auch Veränderungen der Pulmonalklappe nachgewiesen werden. Zusätzlich zeigten die Patienten eine auffallend faziale Ähnlichkeit, eine signifikante Entwicklungsverzögerung, eine moderate Mikrozephalie sowie zum Teil eine Agenesie des Corpus callosum. Patienten mit Mutationen in CHD4 scheinen teilweise phänotypisch mit dem CHARGE-Syndrom zu überlappen. Neben einer Fallot-Tetralogie sowie einer Koarktation der Aorta und einem Septumdefekt hatten die Patienten eine schon früh manifeste Entwicklungsverzögerung, Fehlbildungen der Genitalien sowie zum Teil eine Chiari-Malformation. Mutationen in PRKD1 führten zu einer schweren Entwicklungsverzögerung sowie zu ektodermalen und Extremitätenfehlbildungen. Als Herzfehler konnten Atriumseptumdefekte und Pulmonalstenose beobachtet werden [ 14 ]. medizinische genetik Nicht-syndromale strukturelle Herzfehler Insgesamt ist das Wissen über die zugrunde liegenden genetischen Mechanismen der nicht-syndromalen Herzfehler noch sehr gering, auch wenn diese die größte Gruppe darstellen. Neben den initialen Linkage-Analysen, die zur Identifizierung von Genen wie NKX2.5 [ 15 ] und NOTCH1 [ 16 ] führten, wurde eine große Anzahl der bekannten Gene aufgrund von Beobachtungen im Mausmodell oder anderen Modellorganismen auf genetische Veränderungen mittels „targeted resequencing“ passender Kandidatengene identifiziert. Eine große Problematik ergibt sich jedoch aus der Tatsache, dass viele der Gene nur eine unzureichende Assoziation mit den zugrunde liegenden Herzfehlern zeigen und zum aktuellen Zeitpunkt nicht als kausal betrachtet werden können. Im Gegensatz zu den syndromalen Herzfehlern lassen sich bei isolierten Herzfehlern zu einem weitaus geringeren Prozentsatz De-novo-Mutationen nachweisen [ 6, 14 ]. Außerdem zeigt sich eine Anhäufung von seltenen proteintrunkierenden Varianten, welche von einem gesunden Elternteil vererbt worden sind. Auch die Anzahl krankheitsverursachender CNV ist überschaubar. Zwar konnten vereinzelt große De-novo-Ereignisse bei isoliert auftretenden Fällen mit Fallot-Tetralogie [ 17 ], Linksherzfehlbildungen, wie dem hypoplastischen Linksherzsyndrom (HLHS) [ 18 ], oder anderen sporadisch auftretenden AHFFällen gefunden werden [ 19 ], doch insgesamt bleibt die Ätiologie unklar. Neben Transkriptionsfaktoren, wie u. a. CITED2, GATA4, NKX2.5, und Rezeptoren sowie deren Liganden, wie u. a. JAG1, NOTCH1, SMAD6, VEGF, spielen ebenso kardiale Strukturproteine eine Rolle bei AHF. Als wichtigste Vertreter dieser Gruppe sind hier MYH6, MYH7, MYH11 (kardiale Muskelbestandteile) und ACTC1 (kardiales Aktin) zu nennen, die insbesondere bei der EbsteinAnomalie [ 20 ], ASD [ 21 ] oder anderen Herzfehlbildungen [ 22 ] gefunden werden können. Vor allem die kardialen Strukturproteine zeigen eine große Überlappung mit den Kardiomyopathien. Linksventrikuläre Non Compaction Kardiomyopathie Die LVNC ist die häufigste Form der Kardiomyopathien, die nicht nur isoliert, sondern auch in Verbindung mit AHF auftritt. Interessanterweise werden jedoch auch Fehlbildungen des rechten Herzens wie Ebstein-Anomalie, Pulmonalstenose/-atresie, Trikuspidalatresie und „Double outlet right ventricle“ im Zusammenhang mit LVNC beobachtet [ 23 ]. Während die LVNC vorwiegend einem autosomal dominanten Erbgang folgt, können seltener auch autosomal rezessive, X-chromosomal rezessive und mitochondriale Vererbung beobachtet werden. In Verbindung mit AHF zeigt sich jedoch vorwiegend eine autosomal dominante Vererbung, welche wiederum durch eine verminderte Penetranz in einzelnen Familien gekennzeichnet ist [ 23 ]. Das erste Kandidatengen, welches ursächlich für LVNC identifiziert worden ist, wurde beim Barth-Syndrom, das neben LVNC u. a. auch durch eine skelettale Myopathie und Neutropenie gekennzeichnet ist, auf dem X-Chromosom beschrieben. Mutationen in TAZ, welches für das Protein Tafazzin kodiert, führen zu einer Dysfunktion der Mitochondrien und damit der Energieversorgung der Zellen [ 24 ]. Gene, die mit AHF assoziiert sind, folgen überwiegend einem autosomal dominanten Erbgang. So konnten bei Patienten mit HLHS und LVNC Mutationen in DTNA gefunden werden, bei Patienten mit ASD Mutationen in NKX2.5 und in Fällen von Ebstein-Anomalie und LVNC in MYH7 [ 20, 23 ]. Bei der isolierten LVNC stehen vorrangig die kardialen Strukturproteine im Vordergrund. Mehr als 20 % aller Mutationen können in den Sarkomergenen MYH7, ACTC1, TNNT2, MYBPC3, TPM1 und TNNI3 nachgewiesen werden [ 23, 25 ]. Es spielen jedoch auch Gene für Ionenkanäle wie SCN5A [ 23 ], Desmosomen wie DSP [ 26 ] und Transkriptionsfaktoren wie PRDM16 [ 27 ]und MIB1 [ 28 ] eine wichtige Rolle, insbesondere in Assoziation mit anderen KardiomyopathieFormen. Ebenso wie AHF kann eine LVNC in Zusammenhang mit syndromalen Erkrankungen auftreten. Chromosomale Aberrationen umfassen Deletionen von 1p36, 7p14.3p14.1, 18p, 22q11.2, distal der Region von 22q11.2 und 8p23.1 sowie Trisomie 18 und 13 und die Tetrasomie 5q35.2-5q35. Mutationen in RPS6KA3 im Rahmen des Coffin-Lowry-Syndroms sowie in NSD1, welches ursächlich für das Sotos-Syndrom ist, und die Duplikation von PMP22 (Charcot-Marie-ToothErkrankung Typ 1A) werden ebenfalls mit LVNC in Verbindung gebracht [ 23 ]. Mittels genetischer Diagnostik lässt sich mit 35–40 % im Vergleich zu AHF ein deutlich höherer Prozentsatz an Mutationen bei den betroffenen Personen mit LVNC identifizieren [ 23, 25, 29 ]. Dies könnte, trotz der großen Vielfalt an unterschiedlichen Genen, an einem gemeinsamen Entstehungsmechanismus liegen, der auf unterschiedliche Art und Weise während der Entwicklung gestört wird. Zusammenfassung/Statement/ Ausblick Ätiologisch ist davon auszugehen, dass ein großer Anteil der syndromalen Herzfehler durch Neumutationen verursacht wird [ 6, 30 ]. Auch wenn sich aktuell nur ein kleiner Teil der nicht-syndromalen Herzfehler erklären lässt, so zeigt sich doch, dass von einem Elternteil vererbte LOF-Mutationen eine wichtige Rolle spielen. Um jedoch bei Patienten mit syndromalen Herzfehlern alle dominanten Krankheitsgene zu identifizieren, müssen über 10.000 Patienten untersucht werden. Aufgrund der niedrigen Penetranz ist diese Herausforderung bei den nicht-syndromalen Herzfehlern sogar noch größer. Dies zeigt jedoch, dass internationale Kollaborationen und ein aktiver Datenaustausch unumgänglich sind, um einen tieferen Einblick in die genetische Architektur von AHF gewinnen zu können. Auch wenn in diesem Review nur die wichtigsten Gene bei AHF besprochen werden konnten, so stellen sie einen guten Ausgangspunkt für die Zusammensetzung von Genpanels dar [ 31 ], ohne einen Anspruch auf Vollständigkeit zu erheben. Panelanalysen in ausgewählten Patientengruppen, wie bspw. Familien oder syndromalen Patienten mit AHF, konnten ihren Nutzen bereits mehrfach beweisen (bspw. Nextera Illumina Cardiopanel und Mendeliom Panel). So konnte bei 13 Familien mit isolierten AHF mittels Paneldiagnostik gefolgt von Segregationsanalysen in 46 % der Fälle eine genetische Diagnose gestellt werden [ 32 ]. Panel- sowie auch genomweite Array-CGH-Analysen sollten somit am Anfang der sequenziellen Diagnostik insbesondere bei familiären und syndromalen Patienten mit AHF stehen und die darauf zu findenden Gene sollten im Rahmen von Validierungsanalysen konsequent reevaluiert werden. Patienten, bei denen aktuell keine Diagnose möglich ist, sollten im Rahmen großer deutscher und/oder internationaler Studien mittels „Whole Exome Sequencing“ (WES) oder „Whole Genome sequencing“ (WGS) untersucht werden. Die hierbei gewonnenen Erkenntnisse sollten das Design zukünftiger Genpanels maßgeblich beeinflussen. Um eine hohe Akzeptanz und Transparenz bei Patienten und Ärzten/Forschern zu erreichen, ist es anzustreben, neben der Etablierung sogenannter Genregister, welche die bereits in diesem Review erwähnten Informationen zur Allelität und bekannten molekularen Mechanismen enthalten (bspw. LOF, Gain-of-Function und Haploinsuffizienz), auch Zugang zu den primären Daten mittels eines kontrollierten „Access Committees“ zu ermöglichen. Es wäre vorstellbar, die bereits existierenden Strukturen des deutschen „Kompetenznetz für angeborene Herzfehler e. V.“ um ein solches genetisches Register zu ergänzen. Auf diesem Weg könnten zukünftig zum Nutzen der Patienten auf internationaler Ebene auch die sehr seltenen krankheitsverursachenden Mutationen gefunden werden. Der geschilderte Ansatz würde mit stetig größer werdender Anzahl von Patienten mit spezifischen Mutationen in krankheitsverursachenden Genen eine Eingruppierung in therapeutisch sinnvolle Subgruppen und eine zukünftige Risikostratifizierung ermöglichen. Fazit für die Praxis 4 Aktuell lassen sich ca. 30 % der syndromalen und 10 % der nicht-syndromalen Herzfehler auf genetischer Ebene klären. 4 Syndromale AHF werden vorzugsweise durch Neumutationen verursacht, wohingegen bei nicht-syndromalen komplexere Mechanismen, wie bspw. vererbte LOF-Mutationen eine Rolle spielen. 4 Auch wenn eine Paneldiagnostik nur einen kleinen Teil der kausalen Gene identifizieren kann, so sollte sie doch Teil eines sequenziellen diagnostischen Vorgehens bei familiären und syndromalen Fällen von AHF werden. 4 Valide Datenbanken, die sowohl der Forschung als auch der Diagnostik, anhand von klar definierten Evidenzkriterien zur Verfügung gestellt werden, sind unumgänglich, um eine bessere Genotyp-Phänotyp-Korrelation zu etablieren und zukünftig potenziell therapeutische Ansätze zu ermöglichen. Korrespondenzadresse Dr. med. M.-P. Hitz, PhD Klinik für angeborene Herzfehler und Kinderkardiologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel Kiel, Deutschland Danksagung. Wir danken Frau PD Dr. A. Caliebe, Herrn Prof. Dr. H.H. Kramer und Frau Prof. Dr. E. Schröck für die kritische Durchsicht dieses Übersichtsartikels und ihre anregenden Kommentare. medizinische genetik Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. A.-K. Kahlert, K. Hoff und M.-P. Hitz geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed. de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Literatur 1. Tennant PW , Pearce MS , Bythell M , Rankin J ( 2010 ) 20 -year survival of children born with congenital anomalies: a population-based study . Lancet 375 : 649 - 656 2. Fahed AC , Gelb BD , Seidman JG , Seidman CE ( 2013 ) Genetics of congenital heart disease: the glass half empty . Circ Res 112 : 707 - 720 3. Oyen N , Poulsen G , Boyd HA , Wohlfahrt J , Jensen PK , Melbye M ( 2009 ) National time trends in congenital heart defects , Denmark , 1977 - 2005 . Am Heart J 157 : 467 - 473 .e1 4. Talner CN ( 1998 ) Report of the New England Regional Infant Cardiac Program, by Donald C. Fyler , MD , Pediatrics, 1980 ; 65 ( suppl ): 375 - 461 . Pediatrics 102 : 258 - 259 5. Gelb BD , Chung WK ( 2014 ) Complex genetics and the etiology of human congenital heart disease . Cold Spring Harb Perspect Med 4 : a013953 6. Homsy J , Zaidi S , Shen Y , Ware JS , Samocha KE , Karczewski KJ , DePalma SR , McKean D , Wakimoto H , Gorham J et al ( 2015 ) De novo mutations in congenital heart disease with neurodevelopmental and other congenital anomalies . Science 350 : 1262 - 1266 7. Oyen N , Poulsen G , Boyd HA , Wohlfahrt J , Jensen PK , Melbye M ( 2009 ) Recurrence of congenital heart defects in families . Circulation 120 : 295 - 301 8. Pierpont ME , Basson CT , Benson DW Jr., Gelb BD , Giglia TM , Goldmuntz E , McGee G , Sable CA , Srivastava D , Webb CL ( 2007 ) Genetic basis for congenital heart defects: current knowledge: a scientific statement from the American Heart Association Congenital Cardiac Defects Committee, Council on Cardiovascular Disease in the Young: endorsed by the American Academy of Pediatrics . Circulation 115 : 3015 - 3038 9. Botto LD , May K , Fernhoff PM , Correa A , Coleman K , Rasmussen SA , Merritt RK , O'Leary LA , Wong LY , Elixson EM et al ( 2003 ) A population-based study of the 22q11.2 deletion: phenotype, incidence, and contribution to major birth defects in the population . Pediatrics 112 : 101 - 107 10. Nevis K , Obregon P , Walsh C , Guner-Ataman B , Burns CG , Burns CE ( 2013 ) Tbx1 is required for second heart field proliferation in zebrafish . Dev Dyn 242 : 550 - 559 11. Li DY , Brooke B , Davis EC , Mecham RP , Sorensen LK , Boak BB , Eichwald E , Keating MT ( 1998 ) Elastin is an essential determinant of arterial morphogenesis . Nature 393 : 276 - 280 12. Euteneuer J , Carvalho CM , Kulkarni S , Vineyard M , Grady RM , Lupski JR , Shinawi M ( 2014 ) Molecular and phenotypic characterization of atypical Williams-Beuren syndrome . Clin Genet 86 : 487 - 491 13. Kozel BA , Knutsen RH , Ye L , Ciliberto CH , Broekelmann TJ , Mecham RP ( 2011 ) Genetic modifiers of cardiovascular phenotype caused by elastin haploinsufficiency act by extrinsic noncomplementation . J Biol Chem 286 : 44926 - 44936 14. Sifrim A , Hitz MP , Wilsdon A , Breckpot J , Turki SH , Thienpont B , McRae J , Fitzgerald TW , Singh T , Swaminathan GJ et al ( 2016 ) Distinct genetic architectures for syndromic and nonsyndromic congenital heart defects identified by exome sequencing . Nat Genet 48 : 1060 - 1065 15. Schott JJ , Benson DW , Basson CT , Pease W , Silberbach GM , Moak JP , Maron BJ , Seidman CE , Seidman JG ( 1998 ) Congenital heart disease caused by mutations in the transcription factor NKX2-5 . Science 281 : 108 - 111 16. Garg V , Muth AN , Ransom JF , Schluterman MK , Barnes R , King IN , Grossfeld PD , Srivastava D ( 2005 ) Mutations in NOTCH1 cause aortic valve disease . Nature 437 : 270 - 274 17. Greenway SC , Pereira AC , Lin JC , DePalma SR , Israel SJ , Mesquita SM , Ergul E , Conta JH , Korn JM , McCarroll SA et al ( 2009 ) De novo copy number variants identify new genes and loci in isolated sporadic tetralogy of Fallot . Nat Genet 41 : 931 - 935 18. Hitz MP , Lemieux-Perreault LP , Marshall C , FerozZada Y , Davies R , Yang SW , Lionel AC , D'Amours G , Lemyre E , Cullum R et al ( 2012 ) Rare copy number variants contribute to congenital left-sided heart disease . PLoS Genet 8 : e1002903 19. Erdogan F , Larsen LA , Zhang L , Tumer Z , Tommerup N , Chen W , Jacobsen JR , Schubert M , Jurkatis J , Tzschach A et al ( 2008 ) High frequency of submicroscopic genomic aberrations detected by tiling path array comparative genome hybridisation in patients with isolated congenital heart disease . J Med Genet 45 : 704 - 709 20. Postma AV , van Engelen K , van de Meerakker J , Rahman T , Probst S , Baars MJ , Bauer U , Pickardt T , Sperling SR , Berger F et al (2011 ) Mutations in the sarcomere gene MYH7 in Ebstein anomaly . Circ Cardiovasc Genet 4 : 43 - 50 21. Matsson H , Eason J , Bookwalter CS , Klar J , Gustavsson P , Sunnegardh J , Enell H , Jonzon A , Vikkula M , Gutierrez I et al ( 2008 ) Alpha-cardiac actin mutations produce atrial septal defects . Hum Mol Genet 17 : 256 - 265 22. Granados-Riveron JT , Ghosh TK , Pope M , Bu'Lock F , Thornborough C , Eason J , Kirk EP , Fatkin D , Feneley MP , Harvey RP et al ( 2010 ) Alpha-cardiac myosin heavy chain (MYH6) mutations affecting myofibril formation are associated with congenital heart defects . Hum Mol Genet 19 : 4007 - 4016 23. Towbin JA , Lorts A , Jefferies JL ( 2015 ) Left ventricular non-compaction cardiomyopathy . Lancet 386 : 813 - 825 24. Bleyl SB , Mumford BR , Brown-Harrison MC , Pagotto LT , Carey JC , Pysher TJ , Ward K , Chin TK ( 1997 ) Xq28-linked noncompaction of the left ventricular myocardium: prenatal diagnosis and pathologic analysis of affected individuals . Am J Med Genet 72 : 257 - 265 25. Probst S , Oechslin E , Schuler P , Greutmann M , Boye P , Knirsch W , Berger F , Thierfelder L , Jenni R , Klaassen S ( 2011 ) Sarcomere gene mutations in isolated left ventricular noncompaction cardiomyopathy do not predict clinical phenotype . Circ Cardiovasc Genet 4 : 367 - 374 26. Williams T , Machann W , Kuhler L , Hamm H , MullerHocker J , Zimmer M , Ertl G , Ritter O , Beer M , Schonberger J ( 2011 ) Novel desmoplakin mutation: juvenile biventricular cardiomyopathy with left ventricular non-compaction and acantholytic palmoplantar keratoderma . Clin Res Cardiol 100 : 1087 - 1093 27. Arndt AK , Schafer S , Drenckhahn JD , Sabeh MK , Plovie ER , Caliebe A , Klopocki E , Musso G , Werdich AA , Kalwa H et al ( 2013 ) Fine mapping of the 1p36 deletion syndrome identifies mutation of PRDM16 as a cause of cardiomyopathy . Am J Hum Genet 93 : 67 - 77 28. Luxan G , Casanova JC , Martinez-Poveda B , Prados B , D'Amato G , MacGrogan D , Gonzalez-Rajal A , Dobarro D , Torroja C , Martinez F et al (2013 ) Mutations in the NOTCH pathway regulator MIB1 cause left ventricular noncompaction cardiomyopathy . Nat Med 19 : 193 - 201 29. Hoedemaekers YM , Caliskan K , Michels M , FrohnMulder I , van der Smagt JJ , Phefferkorn JE , Wessels MW , ten Cate FJ , Sijbrands EJ , Dooijes D et al ( 2010 ) The importance of genetic counseling, DNA diagnostics , and cardiologic family screening in left ventricular noncompaction cardiomyopathy . Circ Cardiovasc Genet 3 : 232 - 239 30. Zaidi S , Choi M , Wakimoto H , Ma L , Jiang J , Overton JD , Romano-Adesman A , Bjornson RD , Breitbart RE , Brown KK et al ( 2013 ) De novo mutations in histone-modifying genes in congenital heart disease . Nature 498 : 220 - 223 31. Schulze-Bahr E , Klaassen S , Abdul-Khaliq H , Schunkert H ( 2015 ) Molecular diagnosis for cardiovascular diseases . Dtsch Med Wochenschr 140 : 1538 32. Jia Y , Louw JJ , Breckpot J , Callewaert B , Barrea C , Sznajer Y , Gewillig M , Souche E , Dehaspe L , Vermeesch JR et al ( 2015 ) The diagnostic value of next generation sequencing in familial nonsyndromic congenital heart defects . Am J Med Genet A 167 : 1822 - 1829


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Dr. med. Anne-Karin Kahlert, Dr. rer. nat. Kirstin Hoff, Dr. med. Marc-Phillip Hitz PhD. Genetik der angeborenen Herzfehler, medizinische genetik, 2017, 1-9, DOI: 10.1007/s11825-017-0131-9