Seltene Krankheiten: Angeborene Stoffwechselstörungen im Kinder- und Jugendalter

Pädiatrie & Pädologie, Sep 2017

Angeborene Stoffwechselstörungen sind eine Gruppe von Erkrankungen (aktuell etwa 600 bekannt), die aufgrund von Einzelenzymdefekten entstehen. Sie haben in Österreich eine Inzidenz von 1:3400. Die Einteilung in vier klinische Bilder ist hilfreich: Energiedefizienz/Intoxikation; Neurodegeneration/Speicherung. Da für etwa die Hälfte der angeborenen Stoffwechselstörungen kausale Therapien zur Verfügung stehen (z.B. Ernährungstherapie, Kofaktorgabe, Enzymersatztherapie), ist eine frühzeitige Diagnose der erste und wichtigste Schritt für das Erreichen einer guten Entwicklung und Lebensqualität bei den Betroffenen und ihren Familien.

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Seltene Krankheiten: Angeborene Stoffwechselstörungen im Kinder- und Jugendalter

Ao. Univ.-Prof. Dr. D. Karall, IBCLC Klinik für Pädiatrie I - Angeborene Stoffwechsel- störungen, Medizinische Universität Innsbruck Anichstraße Seltene Krankheiten: Angeborene Stoffwechsel- störungen im Kinder- und Jugendalter Betrifft 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Große Moleküle 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 Angeborene Stoffwechselstörungen - klinische Bilder Speicherung/Neurodegeneration Intoxikation/Energiedefizienz 1 Klinik für Pädiatrie I - Angeborene Stoffwechselstörungen, Medizinische Universität Innsbruck , Innsbruck, Österreich 2 Daniela Karall · Sabine Scholl-Bürgi 3 Lysosomale Erkrankungen , z. B. Mukopolysaccharidosen 4 Mukopoly-, Oligosaccharide im Harn 5 Sterolsynthese im Plasma 6 Überlangkettige Fettsäuren im Plasma 7 Isoelektrische Fokussierung von Transferrin und ApoCIII im Plasma 8 Tab. 2 Gezielte Laborsuchtests (selektives Screening) Neurodegeneration/Speicherung Hinweis für 9 Kleine Moleküle , Intermediärstoffwechsel 10 PD Dr. Dipl. oec. troph. S. Scholl-Bürgi Klinik für Pädiatrie I - Angeborene Stoffwechselstörungen, Medizinische Universität Innsbruck © S. Scholl-Bürgi Anichstraße 35 , 6020 Innsbruck, Österreich Als angeborene Stoffwechselkrankheiten werden erbliche Störungen in der Biosynthese oder im Abbau von Substanzen innerhalb von Stoffwechselwegen zusammengefasst, also Krankheiten, die durch den Verlust oder anderweitige Störung von Enzymen und Kofaktoren (und manchen Transportproteinen) verursacht werden. In der Regel sind sie monogen erblich, also auf Mutationen in einzelnen Genen zurückzuführen. Symptome entstehen typischerweise durch den Anstau von nicht verstoffwechselten Substraten bzw. toxischen Metaboliten oder durch den Mangel eines Produkts (. Abb. 1). Die klinischen Effekte sind sehr variabel. Es gibt 3 Ebenen, auf denen angeborene metabolische Erkrankungen diagnostiziert werden können (. Abb. 1): 1. Biochemisch = Substratebene: Metabolite sind in Körperflüssigkeiten in erhöhter oder erniedrigter Konzentration vorhanden. Auf dieser Ebene befinden sich die meisten Suchtests. 2. Enzymatisch = Enzymebene: Die erniedrigte Aktivität des defekten Enzyms wird im Zielgewebe nachgewiesen. 3. Molekulargenetisch = Gen-Ebene: Eine krankheitsverursachende Mutation wird im betreffenden Gen nachgewiesen. Der Vererbungsmodus ist bei fast allen angeborenen Stoffwechselstörungen autosomal rezessiv. - Auf den 3 Ebenen der Diagnostik sind in späterer Folge auch die meisten The Energiedefizienz/Intoxikation Aminosäuren im Plasma (und Harn) Organische Säuren im Harn Acylcarnitin-Profil im Trockenblut oder Plasma Abb. 2 8 Glykogenose Typ II (Morbus Pompe, lysosomale Speichererkrankung), 7 Monate alter Patient. Routinelabor ergab erhöhte Kreatinkinasekonzentration. a Charakteristisches Elektrokardiogramm (50 mm/s und 10 mm/mV; verkürzte PQ-Zeit, ausgeprägte linksventrikulare Hypertrophiezeichen); b Thoraxröntgenbild mit ausgeprägter Kardiomegalie und -pathie. Bei M. Pompe kann erhöhte Kreatinkinasekonzentration hinweisend sein. Für M. Pompe steht seit 2006 eine Enzymersatztherapie zur Verfügung (© D. Karall) Lysosomale Akkumulation von Cholesterinestern und Triglyceriden Betrifft Personen vom Säuglings- bis zum Erwachsenenalter Säuglinge Kinder und Erwachsene Schnell fortschreitende Erkrankung, die frühzeitig zumTod führt (< 6 Monate) Malabsorption und Wachstumsstörungen Hepatosplenomegalie a b Hepatomegalie, erhöhter Fettgehalt der Leber, chronischer Leberschaden Dyslipidämie mit erhöhtem Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen und Atherosklerose Abb. 3 8 Defizienz der lysosomalen sauren Lipase (LAL). In neonataler Ausprägung ernste, vital gefährdende Erkrankung (Morbus Wolman); in milderer, nach Neugeborenenalter auftretender Form Bild wie bei nicht alkoholischer Steatose der Leber mit allerdings fortschreitender Lebererkrankung mit Zirrhose und Gefäßbeteiligung (Atherosklerose). Routinelabor zeigt Bild einer Hepatopathie mit erhöhten Leberfunktionsproben, besonders Glutamat-Pyruvat-Transaminase, und Dyslipidämie (Low-density-Lipoprotein erhöht auf >160 mg/dl und High-density-Lipoprotein erniedrigt auf <40 mg/dl). Sicherung der Diagnose durch Bestimmung der enzymatischen Aktivität der LAL in Trockenblut. Für LAL-Defizienz steht seit 2 Jahren eine Enzymersatztherapie zur Verfügung [ 3 ]. (a mod. nach [ 4 ]; b mod. nach [ 5 ], © 2004, mit Genehmigung von Elsevier) rapiestrategien aufgebaut; d. h. es wird therapeutisch versucht, 1. die Metabolite zu normalisieren (z. B. Ernährungstherapie), 2. das Enzym zu ersetzen (durch En zymersatztherapie) oder Pädiatrie & Pädologie 3. die zugrunde liegende Mutation zu korrigieren (z. B. durch Knochenmark- oder Organtransplantationen). Merke. Bei Verdacht auf angeborene Stoffwechselstörung ist es vorrangiges Ziel, bei denjenigen Erkrankungen, bei denen eine therapeutische Option besteht, so bald wie möglich eine Diagnose zu sichern, um mögliche Folgeschäden zu minimieren. Abb. 4a,b 8 X-Adrenoleukodystrophie (X-ALD). Neurodegeneration bei Jungen im Schulalter mit X-chromosomaler Adrenoleukodystrophie (ausgeprägte Leukodystrophie besonders um die Hinterhörner herum, kann aber auch frontal betont sein). Routinelabor ohne Auffälligkeiten; Suchtest: Bestimmung der überlangkettigen Fettsäuren im Plasma, die bei X-ALD deutlich erhöht sind. Fallweise – nur im präsymptomatischen (?!) Stadium – Option zur Knochenmarktransplantation (© D. Karall) Abb. 5a–c 8 Dysmorphie. Smith-Lemli-Opitz-Syndrom (Cholesterinbiosynthesestörung). Routinelabor: niedriges Cholesterin (© D. Karall). a 7 Tage alter Bub mit Smith-Lemli-Opitz Syndrom mit Mikrozepahlie und antervertierten Nares. b vorliegende Hypospadie passend zum Smith-Lemli-Opitz Syndrom. c Syndaktylie der 2./3. Zehe liegt bei über 90 % der Patienten mit Smith-Lemli-Opitz Syndrom vor Klinische Bilder Um in der Vielfalt der angeborenen Stoffwechseldefekte in Bezug auf die Pathogenese einen Überblick zu bekommen, bewährt es sich, die Patienten in 4 klinische Bilder einzuteilen [ 6 ]: Neurodegeneration, Speicherung, Energiedefizienz und Intoxikation. Dabei bilden jeweils die erstgenannten Bilder und die letztgenannten ein Paar. Neurodegeneration/Speicherung steht für Abbaustörungen im Stoffwechsel großer, biochemisch inerter Moleküle; Energiedefizienz/Intoxikation umfasst Abbaustörungen im Stoffwechsel kleiner, biochemisch aktiver Moleküle (. Tab. 1). Beispiele für Neurodegeneration/Speicherung finden sich in den . Abb. 2, 3 und 4. Erkrankungen aus dem Spektrum der Energiedefizienz/Intoxikation betreffen meistens Störungen des mitochondrialen Stoffwechsels (Mitochondriopathien) Zusammenfassung · Abstract Paediatr Paedolog https://doi.org/10.1007/s00608-017-0507-8 © Der/die Autor(en) 2017. Dieser Artikel ist eine Open-Access-Publikation. D. Karall · S. Scholl-Bürgi Seltene Krankheiten: Angeborene Stoffwechselstörungen im Kinder- und Jugendalter Zusammenfassung Angeborene Stoffwechselstörungen sind eine Gruppe von Erkrankungen (aktuell etwa 600 bekannt), die aufgrund von Einzelenzymdefekten entstehen. Sie haben in Österreich eine Inzidenz von 1:3400. Die Einteilung in vier klinische Bilder ist hilfreich: Energiedefizienz/Intoxikation; Neurodegeneration/Speicherung. Da für etwa die Hälfte der angeborenen Stoffwechselstörungen kausale Therapien zur Verfügung stehen (z.B. Ernährungstherapie, Kofaktorgabe, Enzymersatztherapie), ist eine frühzeitige Diagnose der erste und wichtigste Schritt für das Erreichen einer guten Entwicklung und Lebensqualität bei den Betroffenen und ihren Familien. Schlüsselwörter Angeborene Stoffwechselstörungen · Seltene Erkrankungen · Therapie Rare Diseases: Inherited Metabolic Disorders in Childhood and Adolescence Abstract Inherited metabolic disorders are a group of diseases (currently about 600 known) caused by single enzyme deficiency. In Austria, their incidence is 1:3400. The classification into 4 clinical pictures is helpful: energy deficiency/intoxication; neurodegeneration/storage. As a causal therapy (e.g. dietary treatment, cofactor substitution, enzyme replacement therapy) is available for about half of these disorders, an early diagnosis is the first and most important step to achieve a good development and quality of life. Keywords Inherited metabolic disorders · Rare disease · Therapy Abb. 6 8 Kongenitale Glykosylierungsstörung CDG Ia, 4 Monate alter Patient. a Sichtbare Zeichen: Inverse Mamillen (Typ Ia), Strabismus convergens, Lipodystrophie bes. gluteal (Skelettdysplasien), Muskuläre Hypotonie, Mentale Retardierung, Epilepsie, Neuropathie/Areflexie, Hepatopathie, Hypothyreose, zerebelläre Ataxie; b zerebelläre Atrophie (© D. Karall) bzw. des Abbaus von Kohlenhydraten, Aminosäuren und Fettsäuren, die dazu führen, dass nicht genug Substrat für die Versorgung der Organe zur Verfügung steht (Energiedefizienz) bzw. dass bei vermehrtem Bedarf oder in katabolen Situationen körpereigenes Fett oder Eiweiß abgebaut wird und der Anstau toxischer Metabolite zu dem Bild einer akuten Entgleisung führt (Intoxikation). Notfallmäßig muss bei dieser Erkrankungsgruppe im Routinelabor durchgeführt werden: eine venöse Blutgasanalyse (pH), die Bestimmung von Blutglukosekonzentration, von Blutammoniak- und Laktatkonzentrationen und der Ketonkörperkonzentration im Blut (meist aufwendig, daher Bestimmung im Harn über konventionelle Harnstreifen). Gezielte Suchtests sind die Bestimmung der Aminosäuren im Plasma (und Harn), die Bestimmung der organischen Säuren im Harn und die Bestimmung des Acylcarnitin-Profils im Trockenblut oder Plasma. Neben der Einteilung in die 4 klinischen Bilder können gelegentlich auch Symptomkombinationen bzw. bestimmte Dysmorphien auf das Vorliegen einer angeborenen Stoffwechselstörung hinweisen. Beim Smith-Lemli-Opitz-Syndrom (s. . Abb. 5) handelt es sich um eine Störung in der Cholesterinbiosynthese, für die im Routinelabor ein niedriges Gesamtcholesterin im Plasma hinweisend ist. Die Betroffenen fallen auf mit Mikrozephalie und antevertierten Nares. Über 90 % zeigen eine Syndaktylie der 2. und 3. Zehe (. Abb. 5). Der gezielte Suchtest ist eine Analyse der Sterole im Plasma, in der der Anstau von 7- und 8-Dehydrocholesterol geprüft wird. Eine Gruppe von Erkrankungen, die durch eine Multisystembeteiligung auffallen und fallweise auch charakteristische Symptomkombinationen zeigen, sind die kongenitalen Glykosylierungsstörungen (CDG; Beispiel CDG Ia in . Abb. 6). Das Routinelabor kann Störungen in der Funktion glykosylierter Proteine zeigen, z. B. Erhöhung der Konzentration an Thyreoidea-stimulierendem Hormon, Gerinnungsstörungen. Der gezielte Suchtest für diese Gruppe von Erkrankungen ist die isoelektrische Fokussierung von Transferrin im Plasma. Eine ursächliche Therapie ist bisher nur für 2 der etwa 100 Erkrankungen aus dieser Gruppe verfügbar. Bei ungewöhnlichen Symptomkombinationen oder klinischen Verläufen erhebt sich der Verdacht auf das Vorliegen einer angeborenen Stoffwechselstörung. Manche Parameter aus dem Routinelabor können hilfreich sein, meistens ist für die Eingrenzung der Diagnose die Durchführung gezielter Suchtests (selektives Screening; . Tab. 2) erforderlich. Die Verdachtsdiagnose wird im Idealfall enzymatisch und/oder molekulargenetisch gesichert. Vorrangiges Ziel ist, für Erkrankungen mit therapeutischer Option so bald wie möglich eine Diagnose zu stellen, um mögliche Folgeschäden zu minimieren, eine gute Entwicklung zu ermöglichen und eine gute Lebensqualität zu erreichen. Korrespondenzadresse © D. Karall Acknowledgements. Open access funding provided by University of Innsbruck and Medical University of Innsbruck. Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. D. Karall und S. Scholl-Bürgi geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Open Access Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed. de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Literatur 1. Reiner Ž et al ( 2014 ) Lysosomal acid lipase deficiency--an under-recognized cause of dyslipidaemia and liver dysfunction . Atherosclerosis 235 ( 1 ): 21 - 30 2. Bernstein DL et al ( 2013 ) Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease . J Hepatol 58 ( 6 ): 1230 - 1243 3. Kanuma ( Sebelipase alfa) Fachinformation, Oktober 2015 4. Grabowski GA et al ( 2012 ) In: Valle D et al (Hrsg) OMMBID: the Online metabolic and molecular bases of inherited disease . McGraw-Hill , New York (Chapter 142) 5. Boldrini R et al ( 2004 ) Wolman disease and cholesteryl ester storage disease diagnosed by histological and ultrastructural examination of intestinal and liver biopsy . Pathol Res Pract 200 ( 3 ): 231 - 240 6. Sperl W ( 1992 ) Wien Klin Wochenschr 16 : 497 - 502


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Ao. Univ.-Prof. Dr. Daniela Karall IBCLC, PD Dr. Dipl. oec. troph. Sabine Scholl-Bürgi. Seltene Krankheiten: Angeborene Stoffwechselstörungen im Kinder- und Jugendalter, Pädiatrie & Pädologie, 2017, 1-4, DOI: 10.1007/s00608-017-0507-8