Polygene Varianten und Epigenetik bei Adipositas

medizinische genetik, Nov 2017

Hintergrund Durch molekulargenetische Analysen wurde eine kleine Anzahl von Hauptgenen identifiziert, die Übergewicht (Body Mass Index, BMI ≥ 25 kg/m2) und Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) bei Menschen mit bedingen können. Die zugrunde liegenden Mutationen sind selten. Die genetische Prädisposition zur Entwicklung einer Adipositas ist meist polygener Natur. Ziel der Arbeit Darstellung der polygenen Formen der Adipositas und epigenetischer Befunde. Material und Methoden Literaturübersicht. Ergebnisse und Diskussion Metaanalysen genomweiter Assoziationsstudien (GWAMA) haben bisher mehr als 100 Polygene oder polygene Loci identifiziert, die genomweit mit dem BMI assoziiert sind. Jedes einzelne Polygen leistet nur einen kleinen Beitrag zur Entwicklung einer Adipositas. Effektstärken liegen im Bereich von ca. 100 g bis 1,5 kg. Eine Reihe solcher prädisponierenden Genvarianten (Allele) findet sich bei adipösen Probanden. Allerdings tragen auch normalgewichtige und schlanke Individuen diese Allele, wenn auch in geringerer Frequenz. Diese Allele können durch statistische Analysen als Adipositas-Risikoallele identifiziert und validiert werden. Vor Kurzem haben sogenannte Cross-Disorder- und Cross-Phänotyp-Analysen zur Identifizierung von Genen geführt, die nicht allein durch Analysen der einzelnen Erkrankungen/Phänotypen nachgewiesen werden konnten. Funktionelle in-vitro- und in-vivo-Studien der GWAS-abgeleiteten Polygene könnten zu einem besseren Verständnis der molekulargenetischen Mechanismen der Körpergewichtsregulation führen. Erste genomweite Methylierungsmusteranalysen und Studien zu metastabilen Epiallelen tragen zudem zu einem besseren Verständnis der Pathomechanismen der Adipositas bei.

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Polygene Varianten und Epigenetik bei Adipositas

Polygene Varianten und Epigenetik bei Adipositas Kurze Hinführung zum Thema 0 1 0 Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindesund Jugendalters, Universitätsklinikum Essen (AöR), Universität Duisburg-Essen , Essen , Deutschland 1 Johanna Giuranna · Inga Diebels · Anke Hinney Genetische Faktoren sind relevant für die Gewichtsregulation. Seltene Mutationen in wenigen Genen führen zu monogenen Formen/Hauptgeneffekten bei der Adipositas. Die momentan bekannten polygenen Formen entstehen als Summationseffekte häufiger Allelvarianten, die jeweils für eine geringe Gewichtszunahme verantwortlich sind. Solche Varianten wurden hauptsächlich durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) oder deren Metaanalysen (GWAMA) identifiziert. Auch epigenetische Mechanismen könnten eine wichtige Rolle bei der Adipositasentstehung spielen. - Der Begriff „Polygen“ wird für ein Gen und „polygener Locus“ für einen chromosomalen Locus verwendet, das/der eine Sequenzvariation aufweist, die einen Teil der Variation eines spezifischen quantitativen Merkmals bedingt. Polygene oder polygene Loci werden üblicherweise aus genomweiten Assoziationsstudien (oder deren Metaanalysen, GWAMA), basierend auf Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) oder Kopienzahlvarianten (CNV), abgeleitet. Als Signifikanzniveau wird ein p-Wert ≤ 5 × 10–8 herangezogen. Jedes BMI-Polygen umfasst ein Allel, das für ein höheres, und eins, das für ein niedrigeres Körpergewicht prädisponiert. Da SNPs nur einen geringen Anteil an der Gesamterblichkeit erklären [ 34 ], geht man davon aus, dass beispielsweise CNVs einen weiteren Teil der „fehlenden Erblichkeit“ erklären können. CNVs sind genetische Varianten mit einer Mindestlänge von 1 kb. Eine Relevanz von CNVs für die Genexpression oder -funktion ist leicht denkbar, besonders, wenn sich die CNVs in intragenischen Regionen befinden [ 29 ]. Wir kennen derzeit mehr als 100 Polygene/polygene Loci, die bei der Körpergewichtsregulation eine Rolle spielen [ 58 ]. Adipositas ist das Ergebnis der Wechselwirkung von mehreren oder vielen dieser polygenen Varianten, epigenetischen Wirkungen und ihrer kombinierten Wechselwirkung mit Umweltfaktoren. Die interindividuelle Heterogenität ist hoch und bedeutet, dass spezifische Polygene oder Muster polygener Varianten zwischen Menschen mit Adipositas unterschiedlich sind [ 22, 52 ]. Der Effekt eines einzelnen Polygens ist eher gering. Allerdings ist die kombinierte Wirkung aller Polygene, die an der individuellen Körpergewichtsregulation beteiligt sind, erheblich [ 34 ]. Die kombinierten Effekte der am stärksten assoziierten SNPs (Haupt-SNPs) an den 97 Loci bei 8164 Personen europäischer Abstammung zeigten eine durchschnittliche Zunahme von 0,1 BMI-Einheiten (kg/m2) pro BMI-erhöhendem Allel, was 260–320 g für eine Person mit einer Körperhöhe von 160–180 cm entspricht. Darüber hinaus war der durchschnittliche BMI von 145 Personen, die die höchste Zahl an BMI-erhöhenden Allelen trugen im Verhältnis zu denen, die die durchschnittliche Anzahl trugen, um 1,8 kg/m2 höher. Dies entspricht einer Differenz von 4,6–5,8 kg [ 34 ]. Genomweite Assoziationsstudien Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) wurden durch Fortschritte in der DNA-Chip-Technologie ermöglicht. Hochdichte SNP-basierte GWAS führten zur Identifizierung einer großen Zahl von Genloci für verschiedene Störungen/Phänotypen (http://www.genome. gov/26525384). Innerhalb kurzer Zeit haben sie die molekulargenetischen Analysen komplexer Störungen revolutioniert. Früh wurde eine strenge pWert Schwelle von p ≤ 5 × 10–8 als Goldstandard etabliert, um für multiple Tests zu korrigieren [ 16 ]. Dies soll die Wahrscheinlichkeit von falsch-positiven Befunden (Alpha-Fehler) reduzieren. Allerdings führt man einen Fehler zweiter Art (Beta-Fehler) ein, da korrekte Befunde abgelehnt werden können [ 47 ]. GWAS identifizieren eine genomische Region und nicht ein einzelnes Gen. Daher versuchen nachfolgende Studien das dem Assoziationsergebnis zugrunde liegende Gen zu detektieren. In der Regel wird zunächst das Gen, das dem GWAS SNP am nächsten liegt, als Kandidatengen für das analysierte Merkmal angesehen. Für Adipositas waren nur zwei der 97 GWAS SNPs [ 34 ] in kodierenden Regionen von Genen lokalisiert. Auch für diese beiden ist es eher unwahrscheinlich, dass die SNPs selbst funktionell relevant sind. Der Weg zur Entdeckung des „wahren“ GWAS-Gens kann mittels der ersten GWAS-abgeleiteten Region für Adipositas, die das FTO-Gen enthält, veranschaulicht werden [ 19 ]. Obwohl die GWAS bereits 2007 veröffentlicht wurde, ist es immer noch nicht klar, ob FTO ein für die Gewichtsregulation relevantes Gen ist, oder nicht. Neue Daten liefern stichhaltige Beweise, die eher für Gene stromabwärts, weit entfernt von FTO, sprechen (siehe unten [ 12 ]). Melanocortin-4-Rezeptorgen (MC4R) Die erste bestätigte polygene Variante mit einer Wirkung auf die Körpergewichtsregulation stammte nicht aus einer GWAS, sondern aus einem Mutationsscreening in einem Hauptgen für Adipositas, dem Melanocortin-4-Rezeptorgen (MC4R). Das MC4R-Gen wurde in der prä-GWAS Ära als, aus dem Tiermodell abgeleitetes, Kandidatengen für Adipositas analysiert. Funktionseinschränkende Mutationen in dem Gen sind bei 1–6 % der adipösen Individuen für das Körpergewicht mitverantwortlich (Hauptgen; siehe auch Artikel zu monogener Adipositas). Es wurde gezeigt, dass zwei Polymorphismen (Val103Ile; Ile251Leu) unerwartet einen gewichtsvermindernden Effekt (ca. –0,5 BMI-Einheiten) ausüben. Diese Varianten haben die größte Effektstärke aller bekannten polygenen Varianten [ 20, 26 ]. MC4R war der Mittelpunkt intensiver Untersuchung im Bereich der Adipositasforschung. Ein reduzierter melanokortinerger Spiegel führt zu Adipositas. Mehr als 160 verschiedene seltene, nicht synonyme, Stopp- und Rasterschub MC4RMutationen wurden bisher beschrieben. Die meisten dieser Mutationen wurden bei (extrem) adipösen Individuen identifiziert. In-vitro-Versuche zeigten, dass die meisten dieser Mutationen zu einem vollständigen oder teilweisen Verlust der MC4R-Funktion führen. Unter den extrem adipösen Individuen schwanken die kombinierten Frequenzen für alle funktionell relevanten Mutationen zwischen 2 und 5 % [ 26 ]. Wie oben erwähnt, kann MC4R auch als Polygen angesehen werden. Heterozygosität für die 103Ile Variante (Val103Ile) am MC4R findet man bei 2–9 % der Untersuchten. Heterozygote Ile103-Träger sind –0,48 BMI-Punkte (kg/m2) leichter als Nichtträger. Das entspricht etwa einer Reduktion von 1,6 kg bei einer 1,8 m großen Person [ 20 ]. Die negative Assoziation von 103Ile mit Adipositas wurde in medizinische genetik großen epidemiologischen Studiengruppen bestätigt [ 23, 59 ]. Der Polymorphismus ist mit einer verbesserten MC4RFunktion assoziiert, die sich in einer verringerten Antwort auf den Antagonisten hAGRP widerspiegelt. Dies könnte den gewichtsreduzierenden Effekt erklären, da der Antagonist eine Gewichtssteigerung induziert [57]. Heterozygosität für die Ile251Leu Variante am MC4R findet man bei 0,41–1,21 % der Menschen. Eine Metaanalyse zeigte ebenfalls eine vor Adipositas schützende Wirkung von MC4R-251Leu (Odds Ratio = 0,52) [ 48 ]. Bereits im Jahr 2008 zeigte eine groß angelegte internationale GWAMA an 90.000 Personen einen SNP 188 kb stromabwärts des MC4R [ 35 ]. Die Lokalisation von rs17782313 deutet darauf hin, dass seine Wirkung auf die Gewichtsregulation durch Effekte auf die MC4R Expression vermittelt werden [ 35 ]. Bei Erwachsenen war jede Kopie des rs17782313 Adipositas-Risikoallels (C) mit einem Unterschied im BMI von ~+0,22 BMI-Einheiten assoziiert. Eine Kopie des Allels führte zu 8 % und 12 % erhöhtem Risiko für Übergewicht und Adipositas [ 22, 34 ]. Identifizierung von Polygenen GWAS zu BMI und Adipositas bei Erwachsenen Die jüngste GWAMA für den BMI bei Erwachsenen wurde an bis zu 339.224 vorwiegend bevölkerungsbezogenen Personen durchgeführt. Es wurden insgesamt 97 BMI-assoziierte Loci (p ≤ 5 × 10–8) identifiziert, 56 davon waren neu. Es wurden fünf Loci mit Nachweis unabhängiger Assoziationen identifiziert (zwei Signale in der Nähe von LINC01122, NLRC3-ADCY9, GPRC5BGP2 und BDNF und drei Signale in der Nähe von MC4R). Zusätzlich wurde Heterogenität zwischen Männern und Frauen für zwei zuvor identifizierte Loci (in der Nähe von SEC16B und ZFP64) nachgewiesen. Beide Effekte waren bei Frauen stärker [ 34 ]. Für die 56 neuen Loci wurden niedrigere Effektstärken und/oder kleinere Allelfrequenzen als für die zuvor beschriebenen Loci geschätzt. Alle Loci kombiniert, erklären etwa 2,7 % der BMIVariabilität. Darüber hinaus wurde aus den genomweiten Daten geschätzt, dass SNP-Varianten mehr als 20 % der BMIVariabilität erklären. Wie in der vorherigen GWAMA des GIANT-Konsortiums [ 46 ] stellte sich heraus, dass viele der Zielgene im zentralen Nervensystem eine relevante Rolle spielen. Signifikante Effekte wurden für mehrere metabolische Phänotypen für viele dieser Loci gefunden. In-silico-Signalweganalysen brachten auch die neu identifizierten Gene mit relevanten Signalwegen (synaptische Funktion, Glutamatsignalisierung, Insulinsekretion/-aktivität, Energiestoffwechsel, Lipidbiologie und Adipogenese) in Verbindung [ 34 ]. Vor der neueren GIANT-Studie berichteten verschiedene Gruppen über Adipositaspolygene mit kleinen Effektgrößen [ 36, 49, 54, 58 ]. GWAS zur „Waist-to-hip-Ratio“ bei Erwachsenen Eine Metaanalyse von 32 GWAS zur „Waist-to-hip-Ratio“ (WHR), einem Maß für die Körperfettverteilung, wurde (für den BMI korrigiert) an bis zu 77.167 Teilnehmern durchgeführt. Dabei wurden 13 neue Loci (p = 1,9 × 10–9 bis 1,8 × 10–40) sowie ein bereits bekannter Locus identifiziert. Sieben dieser Loci zeigten einen deutlichen geschlechtsspezifischen Dimorphismus, der bei Frauen gegenüber Männern mit einem stärkeren Effekt auf die WHR verbunden war (p für Geschlechtsunterschied = 1,9 × 10–3 bis 1,2 × 10–13; [ 24 ]). Körperhöhe und -form ändern sich mit zunehmendem Alter und diese Veränderungen unterscheiden sich erheblich zwischen Männern und Frauen. Um alters- und/oder geschlechtsspezifische Wirkungen von genetischen Varianten auf den BMI und die WHR (für den BMI korrigiert) systematisch darzustellen, wurde eine weitere Metaanalyse mit bis zu 320.485 Personen europäischer Abstammung durchgeführt. Für den BMI wurden dabei 15 Loci, die signifikante altersspezifische Effekte zeigten, identifiziert, von denen elf bei jüngeren Erwachsenen (<50 Jahre) größere Effekte hatten als bei älteren (≥50 Jahre). Es konnten keine geschlechtsspezifischen Effekte für den BMI identifiziert werden. Für die BMI-korrigierte WHR dagegen wurden 44 Loci mit geschlechtsspezifischen Effekten identifiziert, davon zeigten 28 größere Effekte bei Frauen als bei Männern und fünf größere Effekte bei Männern als bei Frauen. Elf zeigten eine entgegengesetzte Wirkung zwischen den Geschlechtern. Altersabhängige Effekte konnten hier jedoch nicht identifiziert werden [ 56 ]. GWAS zu BMI und Adipositas bei Kindern und Jugendlichen Die erste GWAS zur Adipositas bei Kindern und Jugendlichen zeigte FTO als einzigen genomweiten Locus auf [ 25 ]. Die erste GWAMA bei extrem adipösen Kindern und Jugendlichen (2258 Personen) [ 42 ] zeigte, zusätzlich zu den zuvor identifizierten Genen, zwei neue Loci für Adipositas auf (SDCCAG8, TNKS/ MSRA), wobei letzterer auf Kinder und Jugendliche beschränkt war [ 42 ]. Das „Early Growth Genetics“-Konsortium (EGG) zeigte bei einer GWAMA zur Adipositas im Kindesalter an 5530 Fällen (≥95. BMI-Perzentil) und 8318 Kontrollen (<50. Perzentil des BMI) europäischer Abstammung und einer Replikationsgruppe (2818 Fälle und 4,083 Kontrollen) [ 9 ] zwei genomweit signifikante Loci. Diese sind auch im Erwachsenenalter nominal mit Adipositas assoziiert [ 9, 46 ]. Eine rezente vergrößerte EGG-GWAMA (35.668 Kinder) identifizierte fünfzehn genomweit signifikante Loci, drei davon erstmalig (ELP3, RAB27B, ADAM23). Jedes Risikoallel war mit einer Zunahme des BMI im Kindesalter von 0,073 SDS (Standard Deviation Score) (SE [Standard Error] 0,011) verbunden [17]. Alle SNPs, die bei Kindern und Jugendlichen festgestellt wurden, waren auch bei Erwachsenen zumindest nominal mit Adipositas assoziiert. Zusammenfassung · Abstract medgen https://doi.org/10.1007/s11825-017-0156-0 © Der/die Autor(en) 2017. Dieser Artikel ist eine Open-Access-Publikation. J. Giuranna · I. Diebels · A. Hinney Polygene Varianten und Epigenetik bei Adipositas Zusammenfassung Hintergrund. Durch molekulargenetische Analysen wurde eine kleine Anzahl von Hauptgenen identifiziert, die Übergewicht (Body Mass Index, BMI ≥ 25 kg/m2) und Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m2) bei Menschen mit bedingen können. Die zugrunde liegenden Mutationen sind selten. Die genetische Prädisposition zur Entwicklung einer Adipositas ist meist polygener Natur. Ziel der Arbeit. Darstellung der polygenen Formen der Adipositas und epigenetischer Befunde. Material und Methoden. Literaturübersicht. Ergebnisse und Diskussion. Metaanalysen genomweiter Assoziationsstudien (GWAMA) haben bisher mehr als 100 Polygene oder polygene Loci identifiziert, die genomweit mit dem BMI assoziiert sind. Jedes einzelne Polygen leistet nur einen kleinen Beitrag zur Entwicklung einer Adipositas. Effektstärken liegen im Bereich von ca. 100 g bis 1,5 kg. Eine Reihe solcher prädisponierenden Genvarianten (Allele) findet sich bei adipösen Probanden. Allerdings tragen auch normalgewichtige und schlanke Background. Molecular genetic analyses have identified a small number of major genes for overweight (body mass index, BMI ≥ 25 kg/m2) and obesity (BMI ≥ 30 kg/m2). The underlying mutations are infrequent. The genetic predisposition for development of obesity is mostly polygenic in nature. Objective. Description of the polygenic forms of obesity and epigenetic findings. Material and methods. Overview of the literature. Results and conclusion. Meta-analyses of genome-wide association studies (GWAS) have so far identified more than 100 polygenes or polygenic loci, which are associated genomewide with BMI variation. The contribution of each individual polygene is small and effect sizes range from approximately 100 g to 1.5 kg. A number of such predisposing genetic variants (alleles) are found in obese subjects; however, normal weight and lean individuals also carry these alleles, although at a lower Polygenic variants and epigenetics in obesity Individuen diese Allele, wenn auch in geringerer Frequenz. Diese Allele können durch statistische Analysen als AdipositasRisikoallele identifiziert und validiert werden. Vor Kurzem haben sogenannte CrossDisorder- und Cross-Phänotyp-Analysen zur Identifizierung von Genen geführt, die nicht allein durch Analysen der einzelnen Erkrankungen/Phänotypen nachgewiesen werden konnten. Funktionelle in-vitro- und in-vivoStudien der GWAS-abgeleiteten Polygene könnten zu einem besseren Verständnis der molekulargenetischen Mechanismen der Körpergewichtsregulation führen. Erste genomweite Methylierungsmusteranalysen und Studien zu metastabilen Epiallelen tragen zudem zu einem besseren Verständnis der Pathomechanismen der Adipositas bei. Schlüsselwörter Genomweite Assoziationsstudien · Melanocortin-4 Rezeptorgen · „Fat mass and obesity associated“ Gen · „Cross-Disorder“-Analysen · Epigenetische Effekte frequency. These alleles can be identified as risk alleles for obesity and validated by statistical analyses. Recently, so-called crossdisorder and cross-phenotype analyses have led to the identification of genes that had not been detected by analyses of the single disorders or phenotypes alone. Functional in vitro and in vivo studies of the GWASderived polygenes could lead to a better understanding of the molecular genetic mechanisms of body weight regulation. Initial genome-wide methylation pattern analyses and studies on metastable epialleles also contribute to a better understanding of the pathomechanisms of obesity. Keywords Genome-wide association studies · Melanocortin-4 receptor gene · Fat mass and obesity associated gene · Cross-disorder analyses · Epigenetic effects „Fat mass and obesity associated“ Gen (FTO) FTO ist das erste GWAS-abgeleitete Gen für die Gewichtsregulation (BMI und Adipositas). Eine GWAMA zeigte, dass das A-Allel der Variante rs9939609 (Intron 1 von FTO) mit einem um 31 % erhöhten Risiko verbunden ist, eine Adipositas zu entwickeln. Erwachsene, die homozygot für das Risikoallel sind, wiegen durchschnittlich etwa 3 kg mehr und haben ein 1,67-fach erhöhtes Risiko für Adipositas [ 19, 43 ]. SNP-Assoziationen am FTO-Locus wurden auch in der ersten GWAS zur früh einsetzenden Adipositas identifiziert, die an 487 extrem adipösen deutschen Kindern und Jugendlichen und 442 schlanken Kontrollen (FallKontroll-Studie) durchgeführt wurde [25]. Studien an vorwiegend großen Studiengruppen zeigten, dass AdipositasRisikoallele mit einer erhöhten Nahrungsaufnahme und einem erhöhten Hunger sowie einer reduzierten Sättigung einhergehen, wobei der Grundumsatz oder geringe körperliche Aktivität beim Menschen (noch) nicht mit diesen Allelen assoziiert wurden [ 45 ]. Die meisten GWAS beruhen auf nicht verwandten Personen, sodass die elterliche Vererbung eines spezifischen Allels in den Analysen meist nicht berücksichtigt wird. Kürzlich wurden Transmissionseffekte für 22 SNPs in den FTO-Introns 1 bis 3 unter der Annahme analysiert, dass die Übertragung von Mutter oder Vater eine Auswirkung auf den Adipositasphänotyp hat. Mehrere der SNPs zeigten unterschiedliche Effekte, je nach Geschlecht der Eltern, sowohl in den ursprünglichen Familien mit sorbischer Herkunft als auch in unabhängigen deutschen Familien mit einem extrem adipösen Familienmitglied und beiden Eltern. Demzufolge ist das Adipositasrisiko von FTOVarianten möglicherweise abhängig von der elterlichen Transmission des Allels [ 32 ]. Mutationsanalysen im FTO-Gen Obwohl diese Übersicht auf polygene Effekte fokussiert, hier ein kleiner Einschub zu potenziellen Hauptgeneffekten bei FTO. Abgeleitet aus dem Nager-Tiermedizinische genetik modell wurde vermutet, dass Funktionsverlustmutationen im FTO vor allem bei schlanken Individuen zu finden sein sollten. In einer großen palästinensisch arabischen blutsverwandten MultiplexFamilie wurden einzelne Personen identifiziert mit einer nicht synonymen Mutation (Arg316Gln), die zur Inaktivierung von FTO führt [ 7 ]. Alle betroffenen, homozygoten Individuen zeigten postnatale Wachstumsretardierung, Mikrozephalie, schwere psychomotorische Verzögerung und charakteristische Gesichtsdysmorphien. Strukturelle Hirnfehlbildungen, Herzfehler, Genitalanomalien und Gaumenspalten wurden bei einigen der betroffenen Individuen beschrieben. Der Tod trat im Alter von 1–30 Monaten auf. Er wurde durch intermittierende Infektion oder nicht identifizierte Ursachen ausgelöst. Die Mutation in dieser Familie ist in einer evolutionär konservierten Region von FTO lokalisiert und führt zur Inaktivierung der enzymatischen FTOAktivität. Funktionelle Daten zeigten, dass FTO für die normale Entwicklung des Herz-Kreislauf- und Zentralnervensystems beim Menschen relevant ist. Keiner der heterozygoten Eltern war adipös [ 7 ]. In zwei nachfolgenden Studien wurde das FTO-Gen bei insgesamt 1629 extrem adipösen und 1609 schlanken Individuen analysiert. Die Sequenzierung von FTO lieferte in beiden Studiengruppen den Nachweis heterozygoter Funktionsverlust/-einschränkungsmutationen [ 37, 50 ]. Demzufolge ging der Verlust einer funktionellen humanen FTO-Kopie überraschenderweise nicht mit Körpergewichtsveränderungen einher [37]. Analysen von CNV-Regionen an 985 adipösen und 869 schlanken Probanden europäischer Herkunft zeigten eine ~680 kb-Duplikation am FTO Locus (einschließlich RBL2, AKTIP, RPGRIP1L und allen außer dem letzten Exon von FTO) bei einem 68-jährigen Mann mit extremer Adipositas. Zusätzliche Familienmitglieder mit der gleichen Verdoppelung waren auch adipös und zeigten eine erhöhte Fettverteilung an Hals und Schultern. Da diese CNV in weiteren 4778 adipösen oder schlanken Individuen nicht gefunden wurde, kann dies keine häufige Ursache für Adipositas sein [ 13 ]. Funktionelle in-silico- und in-vitro Studien am FTO Es wurde eine detaillierte in-silico-Analyse der Sequenz und prognostizierten Struktur des FTO Proteins durchgeführt. Das humane FTO ist Mitglied der Nicht-Häm-Dioxygenase (Fe (II) – und 2-Oxoglutarat-abhängigen Dioxygenasen) Superfamilie [ 21, 41 ], es sind daher sowohl 2-Oxoglutarat als auch Eisen für die FTO-Funktion wichtig [41]. Rekombinantes murines FTO katalysiert die Fe (II) – und 2-Oxoglutarat-abhängige Demethylierung von 3-Methylthymin in einzelsträngiger DNA, gleichzeitig werden Succinat, Formaldehyd und Kohlendioxid produziert [ 21 ]. Da die FTO-Aktivität von 2-Oxoglutarat abhängig ist, postulierte Speakman (2015), dass es als ein Sensor des Citratzyklus fungieren könnte. Er weist allerdings auch auf jüngste Analysen hin, die eher darauf hindeuten, dass FTO ein Sensor zirkulierender Aminosäuren sein könnte [ 45 ]. In HEK293 Zellen hatte der Knockdown von FTO Einfluss auf die Transkriptionsspiegel von Genen, die an der Hungerreaktion beteiligt sind. Auf der anderen Seite beeinflusste die FTOÜberexpression die Transkription von Genen, welche mit dem Metabolismus oder der RNA-Prozessierung zusammenhängen. FTO-Transkripte befanden sich in nukleären „Speckles“, im Nukleoplasma und in Nucleoli verschiedener Zelllinien. Des Weiteren beeinflusste der Verlust von FTO die Verhältnisse von 3-Methyluridin/Uridin und Pseudouridin/Uridin in der gesamten RNA des Gehirns [ 5 ]. Der FTO-Spiegel scheint somit multiple Effekte auf das Transkriptom und auf RNA-Modifikationen zu haben [ 5 ]. Es konnte gezeigt werden, dass die Steady-State-Spiegel mehrerer miRNAs durch den Knockdown der m6A-Demethylase-FTO beeinflusst werden, zusätzlich wurde m6A in einer signifikanten miRNA-Fraktion gefunden. Konsensussequenzen, die zwischen methylierten und unmethylierten miRNAs unterscheiden, wurden identifiziert. Diese Daten implizieren eine Erhöhung der Komplexität posttranskriptionaler Regulation der Expression von Genen durch die epigenetische Modifikation eines epigenetischen Modifikators [ 6 ]. Fto in Nagetiermodellen Der vollständige (homozygoter Knockout) Verlust von Fto führt bei Mäusen zu einer postnatalen Wachstumsretardierung und einer signifikanten Reduktion des Fettgewebes sowie der Magermasse. Die Magerkeit Fto-defizienter Mäuse resultiert aus einem erhöhten Energieumsatz und systemisch sympathischer Aktivierung trotz verminderter spontaner Bewegungsaktivität und relativer Hyperphagie. Reduzierte Fto-Expression bei heterozygoten Fto+/– Mäusen hatte eine reduzierte Gewichtszunahme zur Folge. Somit könnte Fto auf die Energiehomöostase zumindest teilweise über die Kontrolle des Energieverbrauchs wirken [ 18 ]. Überexpression von Fto bei Mäusen führt zu einer erhöhten Nahrungsaufnahme und Adipositas, ohne Auswirkungen auf den Energieverbrauch [ 11, 45 ]. Ist FTO das Zielgen der GWAS Studien? Kürzlich haben Claussnitzer et al. (2015) [ 12 ] die Rolle von FTO bei der Körpergewichtsregulation untersucht. Sie konnten zeigen, dass ein FTO Adipositas-Risikoallel die gewebeautonome mitochondriale Thermogenese in AdipozytenVorläuferzellen reprimiert. Einer der Risiko-SNPs (rs1421085) stört ein konserviertes Repressormotiv (ARID5B), wodurch ein potenter PräadipozytenEnhancer nicht mehr unterdrückt wird. Dadurch wird die Expression von IRX3 und IRX5 bei der frühen Adipozytendifferenzierung verdoppelt. Dies führt wiederum zu einer Entwicklungsverschiebung von energieverbrauchenden beigen (oder auch „brite“) Adipozyten zu energiespeichernden weißen Adipozyten, sodass die mitochondriale Thermogenese reduziert und die Fettspeicherung beträchtlich erhöht wird. Die Reduktion von IRX3 im Fettgewebe von Mäusen reduzierte das Körpergewicht und erhöhte die Energieaufnahme, körperliche Aktivität und Appetit waren unverändert. Der Knockdown von entweder IRX3 oder IRX5 in primären Adipozyten menschlicher Träger des Risikoallels stellte ihre Thermogenese wieder her. Für die Überexpression dieser Gene konnte der entgegengesetzte Effekt gezeigt werden. Wenn das ARID5B-Motiv in primären Adipozyten repariert wurde, wurde die Repression von IRX3 und IRX5 wiederhergestellt. Die Autoren folgerten, dass die Manipulation des Signalweges für die Adipozyten-Thermogenese, welcher ARID5B, rs1421085, IRX3 und IRX5 beinhaltet, ausgeprägte Effekte auf die Entwicklung von Adipositas haben könnte [ 12 ]. Jüngste Studien beschreiben eine erhöhte adipozytenspezifische Expression von IRX3 und IRX5 bei schlanken Kindern mit einem FTO-Risiko-Haplotypen, jedoch nicht bei vergleichbaren adipösen Kontrollen. Dies könnte als Abwehrmechanismus angesehen werden, um das Körpergewicht bei schlanken Kindern zu schützen [ 31 ]. Zusammenfassend führt die vollständige Fto-Deletion zu Wachstumsstörungen mit einer Reduktion des Fettgewebes und der Magermasse im Tiermodell. Umgekehrt führt die Fto-Überexpression zum entgegengesetzten Phänotyp. Diese Effekte scheinen zumindest teilweise durch Erhöhungen des Energieumsatzes vermittelt zu werden. Die Assoziation von Adipositas mit intronischen Polymorphismen in FTO deutet darauf hin, dass die Polymorphismen die FTOAktivität erhöhen können, was ebenfalls durch eine allelspezifische Expressionsstudie postuliert wurde [ 4 ]. Gen-Umwelt-Interaktionen Eine Gen-Umwelt-Interaktion wird exemplarisch gezeigt durch Relevanz eines FTO Risiko-SNPs (rs1421085) für eine Reihe von Lebensstil- und Umweltfaktoren. Wechselwirkungen zwischen dem FTO-Risikoallel und folgenden Phänotypen wurden festgestellt: Häufigkeit des Alkoholkonsums; Abweichungen von der mittleren Schlafdauer; Gesamtdiät, einschließlich dem Zusatz von Salz, und körperliche Aktivität [ 60 ]. Bei einer Metaanalyse von acht randomisiert kontrollierten Studien an 9563 Personen war die Reaktion auf gewichtsreduzierende Maßnahmen (Veränderungen des BMI, Körpergewichtes und Taillenumfang) jedoch nicht von FTO-Genotypen abhängig [ 33 ]. Composite-Phänotyp, Cross Phänotyp und Cross-Disorder Analysen GWAMA-Analysen zu Einzelmerkmalen waren für den BMI und adipositasbezogene Merkmale erfolgreich. In jüngster Zeit wurden diese GWAMA-Daten jedoch in kombinierte Analysen entweder zu (i) adipositas- oder körpergewichtbezogenen Merkmalen (Composite-Phänotypen) oder (ii) zu Merkmalen, die mit einer veränderten Körpergewichtsregulation assoziiert sind (z. B. Essstörungen, ADHS, bipolare Störung, Schizophrenie, Morbus Alzheimer), also in „Cross-Phänotyp“- oder „Cross-Disorder“-Analysen einbezogen. Die folgenden Absätze fassen die derzeit wichtigsten Ergebnisse zusammen. Composite-Phänotypen Große GWAMA zu einzelnen Merkmalen, wie dem BMI, wurden vor Kurzem in kombinierte Analysen verschiedener, verwandter Phänotypen eingeschlossen. Genetische Varianten mit einem Effekt auf die Körperform wurden als Composite-Phänotyp, der eine Kombination von sechs anthropometrischen Merkmalen (Body Mass Index, Größe, Gewicht, Taillen- und Hüftumfang, Waist-to-HipRatio) repräsentiert, analysiert. Sechs neue Loci wurden für diesen Composite-Phänotyp identifiziert. Die Autoren [ 39 ] betonen den Wert der Verwendung von multiplen Merkmalen zur Definition komplexer Phänotypen, da diese dabei helfen, Varianten zu erkennen, die nicht durch Einzelphänotypanalysen identifiziert wurden. Sie könnten Aufschluss über neue biologische Signalwege geben. Mehrere zuvor identifizierte Loci wurden mit mehr als einem anthropometrischen Merkmal assoziiert. Interessanterweise war das BMI-erhöhende Allel des MC4R-Locus auch mit einer gesteigerten Körperhöhe assoziiert (siehe auch [ 35 ]), während das BMI-erhöhende Allel am POMC/ADCY3-Locus mit einer verminderten Körpergröße assoziiert war. Einige Loci könnten folglich mit einem komplexeren Körperformphänotyp assoziiert sein, der nicht von der aktuellen GWAS zu einzelnen Phänotypen erfasst wird [ 39 ]. Cross-Phänotyp und Cross Disorder GWAMA-Analysen Vor Kurzem wurde eine neue Methode etabliert, um die genetische Korrelation aus zusammenfassenden Statistiken von GWAS-Analysen zu schätzen. Die neue Methode (Cross-Trait LD Score Regression, LDSC) verwendet keine individuellen Genotypdaten und reduziert dabei das Problem überlappender Daten aus verschiedenen Metaanalysen. LDSC wurde verwendet, um 276 genetische Korrelationen für 24 Merkmale, einschließlich Anorexia nervosa (AN), Schizophrenie, Adipositas und Bildungserfolg, zu schätzen [ 10 ]. Anschließend hat man die LDSC-Technik auf verschiedene andere Krankheiten angewendet. Bei über 23 psychiatrischen und neurologischen Störungen (n = 842.820) wurde das Ausmaß gemeinsamer genetischer Einflüsse analysiert. Die Ergebnisse zeigen wesentliche Unterschiede bei der Spezifität der genetischen Ätiologie psychiatrischer gegenüber neurologischen Erkrankungen. Interessanterweise konnten Gemeinsamkeiten genetischer Einflüsse zwischen anthropometrischen Messungen (z. B. BMI, Körperhöhe) und psychiatrischen Störungen (z. B. Depression und Neurotizismus) festgestellt werden [ 2 ]. Eine GWAMA zum Bildungsabschluss (Entdeckung: 293.723 Personen, Replikation: 111.349 Personen) identifizierte kürzlich 74 genomweit signifikante Loci, die mit der Anzahl der abgeschlossenen Ausbildungsjahre assoziiert sind. Allgemein wurden SNPs, die mit einem erhöhten Schulerfolg verbunden waren, mit einem niedrigeren BMI assoziiert [ 38 ]. Look-up-Studien Neben diesen allgemeinen Ansätzen wurde eine Reihe von Look-ups von GWAS-Treffern zu Einzelmerkmalen medizinische genetik (z. B. BMI) in GWAMA-Daten für verwandte Merkmale (z. B. Anorexia nervosa) durchgeführt. Die Ergebnisse stimmen mit der genetischen Überlappung zwischen den Merkmalen überein, wie in den obigen Studien gezeigt wurde. Die Cross-Disorder Analyse für Alzheimer und Adipositas bezog einen SNP (rs10838725) am Locus CELF1 mit ein, der genomweit signifikant für beide Merkmale ist [ 27 ]. Für ADHS und Adipositas schienen ebenfalls zwei genomische Loci geteilt zu werden, obgleich die Ergebnisse für ADHS nicht genomweit signifikant waren [ 1 ]. Vor Kurzem zeigte der Look-up der besten (niedrigster p-Wert) 1000 GWAS-SNPs für AN (kein genomweit signifikanter SNP in der zugrunde liegenden Studie) [ 8 ] in der GWAMA zum BMI [ 34 ] drei genomische Regionen, die für beide relevant zu sein scheinen. Ein Locus auf Chromosom 10 mutet besonders interessant an, da die Assoziation mit Untergewicht vor allem bei Frauen beobachtet wurde [ 28 ]. Ein Look-up der 74 mit dem Bildungsabschluss assoziierten SNPs (siehe oben) ergab für zwei eine Assoziation mit einem niedrigeren und für einen eine Assoziation mit einem höheren BMI [ 38 ]. Auch hier zeigten die Cross-Phänotyp/Merkmal-Analysen genetische Loci, die von den einzelnen GWAMA-Analysen nicht erfasst wurden. Epigenetik Epigenetische Mechanismen könnten eine wichtige Rolle bei Adipositas spielen. Unklar bleibt, ob epigenetische Marker transgenerational vererbbar sind und ob sie einen Teil der „fehlenden“ Erblichkeit im Zusammenhang mit übermäßiger Gewichtszunahme erklären könnten. Vor Kurzem wurden insgesamt 46 epigenetische Studien am Menschen zu Adipositas analysiert [ 15 ]. Technologische Verbesserungen führten zu einer steigenden Zahl Chip-basierter epigenomweiter Studien. Da früh im Leben auftretende Umweltbelastungen [ 44 ] einen großen Einfluss auf das Epigenom haben können, könnte die Relevanz dieser Modifikationen von größter Bedeutung für die Gewichtsregulation sein. Die Mehrheit der epigenetischen Assoziationsstudien untersucht das DNAMethylierungsmuster entweder global, locusspezifisch (Kandidatenregionen) oder genomweit [ 15 ]. Für die Assoziation zwischen globaler Methylierung und Adipositas konnte kein konsistenter Beweis abgeleitet werden, jedoch wurden mehrere unterschiedlich methylierte adipositasassoziierte Positionen, hauptsächlich in Blutzellen, identifiziert [ 15 ]. Da Methylierungsmuster sehr zelltypspezifisch sind [ 53 ], ist die Verwendung von Vollblut fragwürdig. Die erste große genomweite Methylierungsanalyse (EWAS) zum BMI wurde 2014 veröffentlicht [ 14 ]. Zunächst wurde Vollblut-DNA von insgesamt 479 Individuen europäischer Abstammung analysiert (HumanMethylation450-Array). Die Replikation erfolgte in zwei unabhängigen Studiengruppen (339 plus 1789 Personen). Methylierte Stellen, die bei der Analyse des Vollblutes mit dem BMI assoziiert waren, wurden auch im Fettgewebe (n = 635) und der Haut (n = 395) analysiert. Es folgten Expressionsanalysen. Differentielle Methylierung wurde an drei Stellen gefunden (cg22891070, cg27146050 und cg16672562), welche alle im Intron 1 vom Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktor 3A Gen (HIF3A) lokalisiert sind. Zwei nicht mit dem BMI assoziierte SNPs (rs8102595 und rs3826795) zeigten Assoziationen mit der Methylierung an cg22891070 in allen Studiengruppen. Insgesamt war ein erhöhter BMI mit einer erhöhten Methylierung am HIF3A-Locus sowohl im Vollblut als auch im Fettgewebe assoziiert. Dies impliziert, dass Störungen von Signalwegen, an denen HIF3A beteiligt ist, eine Rolle bei der Adipositas spielen könnten [ 14 ]. Eine eher kleine EWAS, die differentielle DNA-Methylierung im Speichel von 50 schlanken und 50 adipösen jugendlichen Frauen analysierte, zeigte für die zehn am stärksten mit dem BMI assoziierten CpG-Stellen/ -Regionen Überlappungen mit adipositas- und insulinassoziierten Genen (z. B. MC2R, IGFBPL1, IP6K1 und IGF2BP1) [ 40 ]. Des Weiteren wurden Cross-Disorder-Epigenom-Analysen durchgeführt, im Rahmen derer EWAS-Daten (27.589 CpG-Stellen) für den BMI von 871 Frauen (Replikation in 187 Frauen) einer Brustkrebsstudie analysiert wurden. Vier CpG-Stellen waren epigenomweit signifikant, die angrenzenden Gene wurden bisher mit Adipositas und mit Adipositas verbundenen chronischen Krankheiten in Verbindung gebracht. Demzufolge sind adipositasbedingte epigenetische Veränderungen im Blut nachweisbar und könnten mit dem Risiko einer chronischen Erkrankung einhergehen [ 55 ]. Andersherum können aber auch Adipositas oder Gewichtsreduktion das Epigenom beeinflussen. So verändert beispielsweise der Gewichtsverlust nach einer bariatrischen Chirurgie Promotermethylierungen [ 3 ]. Kürzlich wurde der Einfluss von Adipositas auf epigenetische Veränderungen analysiert. In dieser weltweit bis dato größten Studie wurden 10.000 Frauen und Männer aus Europa untersucht [ 51 ]. Eine epigenomweite Assoziationsstudie (EWAS) an 5387 Männern und Frauen aus drei bevölkerungsbasierten Kohortenstudien aus Deutschland, Italien und Großbritannien identifizierte 207 Kandidatenregionen, 187 davon konnten an unabhängigen 4874 Probanden bestätigt werden. Langzeitbeobachtungen ließen vermuten, dass die meisten der epigenetischen Veränderungen Folge und nicht Ursache des Übergewichts waren [ 51 ]. Interessanterweise fanden sich epigenetische Veränderungen besonders bei Genen, die für Fettstoffwechsel, Stofftransport und Entzündungsvorgänge relevant sind. Die identifizierten epigenetischen Marker lassen sich zur Abschätzung des Risikos und die frühe Diagnose eines Typ 2 Diabetes mellitus verwenden [ 51 ]. Metastabile Epiallele „Metastabile Epiallele“ sind bei Mäusen beschrieben worden; es sind ererbte epigenetische Varianten, die grundsätzlich einen Teil der „fehlenden Erblichkeit“ erklären könnten [ 30 ]. Vor Kurzem lieferte eine Studie am Menschen den Nachweis, dass Methylierung in einer variabel methylierten Region (VMR) innerhalb des Pro-opiomelanocortin-Gens (POMC) mit dem BMI assoziiert ist. Die Methylierung der POMC VMR wird im frühen Embryo vollzogen. Interessanterweise korrelierte die Methylierung der Nachkommen mit dem paternalen somatischen Methylierungsmuster. Eine weitere Assoziation wurde mit dem Ausmaß der maternalen Aufnahme von C1Metaboliten bei der Konzeption identifiziert. Während der postnatalen Periode war die Methylierung stabil. Zusammen belegen diese Daten, dass die POMC VMR ein humanes metastabiles Epiallel mit Einfluss auf die Körpergewichtsregulation darstellen kann [ 30 ]. Fazit für die Praxis Die Mehrheit der bestätigten Gene, die an der Prädisposition für Adipositas beteiligt sind, ist polygener Natur. Der Beitrag eines jeden einzelnen Polygens zur Entwicklung von Adipositas ist gering; die Erkennung und Bestätigung solcher Varianten erfordert das Screening Tausender Personen. Im Jahr 2007 wurde gezeigt, dass eine Variation im Exon 1 von FTO mit Adipositas einhergeht. Klinische und experimentelle Beobachtungen bestätigen seine Bedeutung bei der Energiehomöostase. Seitdem wurde von mehr als 100 weiteren Polygenen für die Gewichtsregulation berichtet. Genetische Varianten in zentral exprimierten Genen spielen eine herausragende Rolle in Bezug auf die BMI-Variabilität. Angesichts der Rolle des Gehirns bei Verhalten und Energiebilanz ist dies nicht verwunderlich. Nur etwa 3 % der BMI-Varianz werden durch die derzeit bekannten Polygene erklärt. Es ist wahrscheinlich, dass epigenetische Studien genomische Regionen identifizieren, die auf Umweltfaktoren reagieren könnten. Bislang ist die Translation der berichteten Ergebnisse in den klinischen Alltag noch schwierig, da die Pathomechanismen der Gene/Genprodukte in den identifizierten chromosomalen Regionen noch nicht klar sind. Man könnte sich vorstellen, dass die Kombination einzelner Varianten den Erfolg einer Intervention vorhersagen könnte. Dazu müssten groß angelegte Studien durchgeführt werden, um solche Muster identifizieren zu können. Die zukünftige Analyse der genetischen Faktoren, die an der Körpergewichtsregulation beteiligt sind, wird unser Verständnis der zu Adipositas führenden Mechanismen verbessern und hoffentlich zu verbesserten therapeutischen Ansätzen führen. Korrespondenzadresse Univ.-Prof. Dr. rer. nat. A. Hinney Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Kindes- und Jugendalters, Universitätsklinikum Essen (AöR), Universität Duisburg-Essen Virchowstr. 171, 45147 Essen, Deutschland Danksagung. Diese Arbeit wurde durch Förderung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (NGFNplus 01GS0820) und der Deutschen Forschungsgemeinschaft (HE 1446/4-1, HI 865/2-1) unterstützt. Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. J. Giuranna, I. Diebels und A. Hinney geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Open Access. Dieser Artikel wird unter der Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed. de) veröffentlicht, welche die Nutzung, Vervielfältigung, Bearbeitung, Verbreitung und Wiedergabe in jeglichem Medium und Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle ordnungsgemäß nennen, einen Link zur Creative Commons Lizenz beifügen und angeben, ob Änderungen vorgenommen wurden. Literatur 1. Albayrak Ö , Pütter C , Volckmar AL et al (2013 ) Common obesity risk alleles in childhood attentiondeficit/hyperactivity disorder . Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 162B : 295 - 305 2. Anttila V , Bulik-Sullivan B , Finucane HK et al ( 2016 ) Analysis of shared heritability in common disorders of the brain . BioRxiv . https://doi.org/10. 1101/048991 3. Barres R , Kirchner H , Rasmussen M et al ( 2013 ) Weight loss after gastric bypass surgery in human obesity remodels promoter methylation . Cell Rep 3 : 1020 - 1027 4. 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Johanna Giuranna, Inga Diebels, Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Anke Hinney. Polygene Varianten und Epigenetik bei Adipositas, medizinische genetik, 2017, 1-8, DOI: 10.1007/s11825-017-0156-0