Pankreaskarzinom: Angriff über das Bindegewebe?

Info Onkologie, Mar 2018

Philipp Grätzel von Grätz

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Pankreaskarzinom: Angriff über das Bindegewebe?

Pankreaskarzinom: Angriff über das Bindegewebe? In der klinischen Forschung beim Pankreaskarzinom reihte sich in den vergangenen Jahren Misserfolg an Misserfolg. Dass sich das duktale Adenokarzinom des Pankreas als so hartnäckig ge - genüber zielgerichteten und immunologischen erapieansätzen erweist, hat mehrere Gründe, erklärte Jens Siveke, Essen,. Unter anderem führen die fast immer anzutre‚ende KRAS-Mutation und andere Faktoren zu einem immunsuppressiven Umfeld, weswegen auf T-Zellen zielende erapien wie CTLA4- oder PD-L1Blocker wirkungslos sind. Es fehlen beim Pankreaskarzinom jenseits von KRAS und einigen Tumorsuppressoronkogenen auch die tumortypischen, häu'gen Mutationen, die für erfolgreiche, breit aufsetzende Studien mit zielgerichteten erapien gebraucht werden. Stattdessen gibt es eine lange Liste an jeweils seltenen Mutationen, die kaum in konventionellen klinischen Studien adressierbar sind. DNA-Reparatur-Defekte: PARP-Hemmung sinnvoll? Siveke sieht mehrere Ansatzpunkte für neue erapiekonzepte, die weiterzuverfolgen lohnt. Da sind zum einen jene 10–20% der Patienten, die De‘zite in der DNA-Reparatur zeigen. Auch hier gibt es viele unterschiedliche genetische Veränderungen. Vergleichsweise häu‘g sind mit etwa 5% Patienten mit DNA-RepaMacht ein Krafttraining die Therapie verträglicher? Bewegung trage dazu bei, die Lebensqualität unter Chemotherapie zu erhalten, den Patienten das Körpergefühl wiederzugeben, unerwünschte Wirkungen zu verringern und die Therapieverträglichkeit zu verbessern, sagte Antonia Pahl, Freiburg. Zwar gibt es relativ viele Studien zu multimodalen Bewegungskonzepten bei Patienten mit soliden Tumoren, vergleichsweise wenige Daten dagegen spezifisch zum Krafttraining und insgesamt bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien. Diese Lücke sollte die randomisierte alloViTra-Studie füllen, bei der am Universitätsklinikum Freiburg 71 hämatologische Tumorpatienten unter stationärer Chemotherapie fünfmal die Woche entweder ein sanftes Krafttraining mit einer Ganzkörpervibrationsplatte (Galileo) für je 20 Minuten mit 20 bis 25 Hertz durchliefen oder, in der Kontrollgruppe, eine Wirbelsäulenmobilisation absolvierten. Erste Ergebnisse, die Pahl „frisch aus der Datenbank“ vorstellen konn te, sprechen einerseits dafür, dass das Training problemlos vertragen wird. Zum anderen gibt es zumindest im längerfristigen Verlauf auch mess bare Vorteile in der Trainingsgruppe. Zwar nahm die maximale Sauerstoff aufnahme (primärer Endpunkt) und die maximale Belastbarkeit bei Spiroergometrie in beiden Studienarmen unter Chemotherapie signifikant ab. Es gab hier am Ende der Therapie nach 30 Tagen auch keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Im Follow-up fünf Monate nach Therapieende schnitten die Patienten in der Trainingsgruppe aber signifikant besser ab, und zwar sowohl hinsichtlich der maximalen Sauerstoffaufnahme als auch hinsichtlich der Belastbarkeit bei der Spiroergometrie. Darüber hinausgehende Auswertungen, unter anderem zum Effekt auf die Muskulatur, sollen jetzt folgen. Ins gesamt zeige die Studie, dass Bewegungstherapie während einer Chemotherapie auch bei hämatologischen Patienten umsetzbar sei. Ein deutige Empfehlungen zu Art und Umfang könnten bisher allerdings noch nicht gegeben werden, so Pahl. Philipp Grätzel von Grätz ratur-assoziierten Gendefekten in der Keimbahn, meist BRCA1/2Mutationen. „Diese Patienten sprechen auf platinbasierte, DNAschädigende Chemotherapien wie FOLFIRINOX besser an“, so Siveke. PARP-Inhibitoren gelten bei diesen Patienten ebenfalls als eine interessante erapieoption. Allerdings: In einer aktuellen, einarmigen Phase-II-Studie bei Patienten mit Pankreaskarzinom und BRCA-Keimbahnmutationen fand sich bei Behandlung mit dem PARP-Inhibitor Veliparib in der Zweitlinie kein relevantes Ansprechen [Lowery MA et al. Eur J Cancer. 2018;89:19-26]. Mehr Erfolgschancen räumt Siveke der derzeit auch in Deutschland r-e krutierenden, internationalen POLO-Studie ein, in der der PARPInhibitor Olaparib nicht in der Zweitlinie, sondern als Erhaltung bei unter platinbasierter Erstlinienchemotherapie stabilen Patienten eingesetzt wird. „Das könnte das bessere Zeitfenster für diese relativ wenig aggressive erapie sein“, so Siveke. Immuntherapien konnten bisher nicht überzeugen Um das Pankreaskarzinom zugänglich für Immuntherapien zu machen, wird derzeit versucht, nicht nur die Immunantwort zu stimulieren, sondern zusätzlich die immunsuppressiven E‚ekte des Tumorstromas zu verringern. Erste gute Erfahrungen gibt mit einer Kombination von PD-1-Inhibiton und einer Makrophagenhemmung durch einem CSF-1-Rezeptor-Antagonisten. Größere Studien dazu stehen aber noch aus, erklärte Siveke. Schon abgeschlossen sind Studien, in denen eine Chemotherapie mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel oder mit FOLFIRINOX kombiniert wurde mit einem PEGPH20 genannten, pegylierten Enzym, das Hyaluronsäure spaltet und auf diese Weise das Tumorstroma beein¬usst. In der mit 279 Patienten recht großen Gemcitabin/nab-Paclitaxel-Studie habe PEGPH20 zumindest bei Patienten mit hoher Hyaluronsäurekonzentration einen E‚ekt auf das progressionsfreie Überleben, nicht dagegen auf das Gesamtüberleben gehabt, betonte Siveke. In der Studie mit FOLFIRINOX sei das erapieergebnis in der Gruppe mit zusätzlicher PEG PH20- erapie dagegen schlechter gewesen, was der Onkologe auf die deutlich höhere Toxizität im Interventionsarm zurückführte. Genetische Aktivität umprogrammieren? Für vielleicht am zukun°sweisendsten hält Siveke erapiekon zepte, die nicht an einzelnen Molekülen, sondern an der epigenetischen Regulierung des Pankreaskarzinoms ansetzen. So konnten anhand des Transkriptoms kürzlich – bei vergleichbarer Tumorgenetik – „klassische“ von „mesenchymalen“ Pankreaskarzinomen abgegrenzt werden, wobei mesenchymale Karzinome eine schlechtere Prognose aufweisen und schlechter auf erapien ansprechen [Raphael BJ et al. Cancer Cell. 2017;32(2):185-203.e13]. Die langfristige Ho‚nung lautet, dass mit therapeutischen Maßnahmen in die epigenetische Regulation in einer für die Betro‚enen günstigen Weise eingegri‚en werden kann. Erste klinische Daten soll die voraussichtlich im Sommer 2018 startende SEPION-Studie liefern, in der verschiedene epigenetische erapien bei zunächst 75 Patienten in Kombination mit Che motherapie eingesetzt werden sollen, gefolgt von einer immuntherapeutischen Konsolidierungstherapie. Philipp Grätzel von Grätz


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Philipp Grätzel von Grätz. Pankreaskarzinom: Angriff über das Bindegewebe?, Info Onkologie, 2018, 61-61, DOI: 10.1007/s15004-018-6036-1