MELK-Gen doch nicht an der Entwicklung von Krebs beteiligt

Info Onkologie, Mar 2018

Judith Neumaier

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MELK-Gen doch nicht an der Entwicklung von Krebs beteiligt

EGFR-Test im Blut statt im Lungengewebe - Lässt sich der EGFR(„epidermal growth factor receptor“)-Mutationsstatus aus dem Tumorgewebe von Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nicht bestimmen, scheint die Liquid Biopsy eine Alternative zu sein. Damit könnten auch die Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC von der ›erapie mit gegen den EGFR gerichteten Tyrosinkinaseinhibitoren (EGFR-TKI) pro“tieren, bei denen bislang keine Mutationstestung möglich war. Das belegen die Daten einer prospektiven Studie, in der untersucht wurde, ob eine aus peripherem Blut aufgereinigte zirkulierende freie DNA (cf-DNA) als SurrogatMarker zur Selektion von EGFR-TKI geeignet ist. Basis waren Blutproben von 1.138 Patienten aus 199 spanischen Krankenhäusern, bei denen kein Biopsat vorlag oder kurz notiert MELK-Gen doch nicht an der Entwicklung von Krebs beteiligt Vor etwa zehn Jahren wurde entdeckt, dass das Gen namens MELK („maternal embryonic leucine zipper kinase“) in den Zellen vieler Krebsarten überexprimiert wird. Daher wurde nach Medikamenten gesucht, die das MELKGen inhibieren und für die Krebstherapie geeignet sind. Jetzt stellte sich allerdings heraus, dass das MELK-Gen doch nicht an der Tumorentwicklung beteiligt ist. Amerikanische Wissenschaftler hatten Genanalysen an extirpierten Tumoren durchgeführt. Sie wollten Gene identifizieren, deren Aktivitätsniveau mit niedrigen Überlebensraten korreliert und anschließend die CRISPR-Technologie verwenden, um durch Veränderung der DNA diese Gene aus Krebszelllinien zu beseitigen. Durch die Eliminierung des MELK-Gens hätten Krebszellen sterben sollen, aber es kam anders: Die Zellen starben nicht. Nach mehrmaliger Prüfung ihrer Methoden gehen die Wissenschaflter nun davon aus, dass bei den früheren Untersuchungen ein Fehler unterlaufen ist. In weiteren Analysen konnten sie zeigen, dass MELK als Marker für die Zellteilungsaktivität von (Tumor-)Zellen fungiert. Das könnte die Assoziation mit einer schlechten Prognose erklären [Giuliano CJ et al. eLife 2018;7: e32838]. Judith Neumaier das Tumorgewebe für die Analyse nicht ausreichte. 1.033 Patienten wiesen bei Diagnose ein fortgeschrittenes NSCLC auf (1.026 auswertbar), 105 nach Progress unter einem EGFR-TKI. Bei 113 (11%) therapienaiven Patienten fanden sich sensibilisierende EGFR-Mutationen. Die Häu“gkeit der verschiede nen EGFR-Mutationen war der Verteilung bei Analysen von Biopsien vergleichbar. Bei 31 Patienten konnte die EGFR-Mutation nur im Plasma, bei 11 nur im Serum festgestellt werden. Eine hohe Mutationslast fand sich eher im Plasma und häu“ger bei Exon-19-Dele tionen. Mehr als die Häl«e der Proben wies < 10 pg mutierte Genome/μl auf – mit Allelfraktionen unter 0,25 %. Von 18 Patienten, die allein aufgrund der EGFR-Positivität im Bluttest mit EGFR-TKI behandelt worden waren, ao ilt /ssaFKoh u i © Der EGFR-Status kann auch im Blut bestimmt werden. sprachen 72 % auf diese ›erapie an, das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 11Monaten. Damit entsprachen die Behandlungsergebnisse denen bei Mutationsnachweis im Tumorgewebe. Von den Patienten, die unter TKI-Behandlung ein Rezidiv entwickelt hatten wiesen 35,2 % eine EGFR-T790M-Resistenzmutation auf – weniger als in anderen Untersuchungen. Möglicherweise ist der verwendete Test hier nicht spezi“sch genug. Friederike Klein Mayo-de-las-Casas C et al. Large scale, prospective screening of EGFR mutations in the blood of advanced NSCLC patients to guide treatment decisions. Ann Oncol. 2017;28(9):2248-55. Kognitive Komplikationen bei Hirnmetastasen-Therapie Vorteil durch gezielte Bestrahlung Bei Patienten mit Hirnmetastasen kommt es nach Resektion der Metastasen und Bestrahlung des gesamten Gehirns eher zu kognitiven Einschränkungen als nach stereotaktischer Bestrahlung ausschließlich der Resektionshöhle. Einer US-Studie zufolge verschlechtert sich die Über lebensrate durch die gezielte Radiatio nicht. Die Patienten hatten meist eine einzige Metastase (77 %) und nach der Operation eine Resektionshöhle < 5 cm Durchmesser. Die Resektionshöhle wurde entweder stereotaktisch einmalig mit 12–20 Gy bestrahlt oder die Patienten erhielten eine Ganzhirnbestrahlung (30 Gy 10 Fraktionen bzw. 37,5 Gy in 15 Fraktionen). Bei einem medianen Follow-up von 11,1 Monaten lebten die Patienten mit stereotaktischer Bestrahlung signi“kant länger ohne Beeinträchtigung der Kognition als die Patienten der Vergleichsgruppe (3,7 vs. 3,0 Monate). Und ein halbes Jahr nach der Behandlung waren die kognitiven Fähigkeiten nur bei jedem Zweiten in der Gruppe mit stereotaktischer Bestrahlung gestört, in der anderen Studiengruppe dagegen bei 85 %. Mit median 12,2 bzw. 11,6 Monaten war die Überlebensdauer in beiden Gruppen fast gleich. Der Vorteil einer stereotaktischen ›erapie wurde auch in einer anderen USStudie sichtbar, an der 132 Patienten mit ein bis drei Hirnmetastasen teilnahmen. Nach der Operation mit einer Resektionshöhle von maximal 4 cm wurden 64 Patienten stereotaktisch bestrahlt (einmalig 12–16 Gy), die übrigen nur beobachtet. Nach einem Jahr war in der Gruppe ohne Bestrahlung nur knapp jeder Zweite (43%) ohne Rezidiv, in der Gruppe mit Bestrahlung waren es dagegen fast drei von vier Patienten (72 %). Peter Leiner Brown PD et al. Postoperative stereotactic radiosurgery compared with whole brain radiotherapy for resected metastatic brain disease (NCCTG N107C/ CEC3): a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(8):1049-60.


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Judith Neumaier. MELK-Gen doch nicht an der Entwicklung von Krebs beteiligt, Info Onkologie, 2018, 38-38, DOI: 10.1007/s15004-018-6009-4