Case report. Toepassing van 177Lu-PSMA bij een patiënt met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom

Tijdschrift voor Urologie, Mar 2018

Ludwike W. M. van Kalmthout, Arthur J. A. T. Braat, Gerard C. Krijger, Tessa F. Ververs, Remmert de Roos, Bart de Keizer, Marnix G. E. H. Lam

A PDF file should load here. If you do not see its contents the file may be temporarily unavailable at the journal website or you do not have a PDF plug-in installed and enabled in your browser.

Alternatively, you can download the file locally and open with any standalone PDF reader:

https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs13629-018-0206-7.pdf

Case report. Toepassing van 177Lu-PSMA bij een patiënt met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom

Case report. Toepassing van 177Lu-PSMA bij een patiënt met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom Ludwike W. M. van Kalmthout 0 1 2 Arthur J. A. T. Braat 0 1 2 Gerard C. Krijger 0 1 2 Tessa F. Ververs 0 1 2 Remmert de Roos 0 1 2 Bart de Keizer 0 1 2 Marnix G. E. H. Lam 0 1 2 0 Afdeling Farmacie, Universitair Medisch Centrum Utrecht , Utrecht , Nederland 1 Afdeling Nucleaire Geneeskunde, Universitair Medisch Centrum Utrecht , Utrecht , Nederland 2 Ludwike W. M. van Kalmthout In December 2016, the first patient in the Netherlands was treated with lutetium-177 prostate specific membrane antigen (177Lu-PSMA); a promising application of radionuclide therapy in prostate carcinoma. This case report discusses the working mechanism of 177Lu-PSMA therapy. Furthermore, an overview of the published literature on this specific subject is presented. metastatic castration-resistant prostate carcinoma; lutetium-177 prostate specific membrane antigen; 177Lu-PSMA Introductie Voor patiënten met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatkanker zijn momenteel verschillende behandelingsopties voorhanden, zoals niet-steroïdale testosteronreceptorblokkers (enzalutamide), CYP17A1-blokkers (abiraterone), chemotherapeutica (docetaxel en cabazitaxel) en – bij botmetastasen – radionuclidentherapie (radium-223-dichloride). Desondanks is er nog steeds grote behoefte aan nieuwe behandelopties met minder bijwerkingen en een gunstiger effect op overleving. Het transmembraaneiwit glutamaat carboxypeptidase II (GCPII), ook wel PSMA (prostaatspecifiek membraanantigeen) genoemd, wordt in vergelijking met benigne prostaatcellen door prostaatkankercellen verhoogd tot expressie gebracht. PSMA vormt daarmee een bruikbaar doelwit voor diagnostiek en therapie van prostaatkanker middels radioactief gelabelde liganden. Wanneer PSMA-liganden worden gekoppeld aan bijvoorbeeld gallium-68 (68Ga), kunnen zowel de primaire tumor als metastasen middels PET-imaging in beeld worden gebracht. Wanneer het PSMA-ligand gekoppeld wordt aan een bètastraler, bijvoorbeeld lutetium177 (177Lu), kunnen tumorcellen zeer lokaal worden bestraald. 177Lu-PSMA wordt intraveneus toegediend op de afdeling Nucleaire Geneeskunde. Patiënten krijgen tot zes beFiguur 1 PSMA PET/CT van een patiënt met gemetastaseerd, castratieresistent prostaatcarcinoom, die vanaf december 2016 werd behandeld middels 177Lu-PSMA. a Baseline. b Follow-up na twee cycli. c Na vier cycli. d Na vier cycli + drie maanden follow-up. handelcycli met een interval van 6–8 weken; afhankelijk van de individuele biochemische respons (PSA-daling), de respons op beeldvorming (stapeling van activiteit in metastasen en toename/afname van metastasen op postinjectie skeletscintigrafie) en tolerantie. Per cyclus wordt op dit moment een activiteit van 6 GBq toegediend. 177Lu-PSMA wordt in-house magistraal bereid onder GMP(-Z)-condities. Casus In december 2016 werd voor het eerst in Nederland een prostaatkankerpatiënt behandeld met 177Lu-PSMA. Bij deze 78-jarige man verergerden de pijnklachten en steeg het PSA door tot 890 ng/ml na initiële behandeling middels maximale androgeenblokkade, enzalutamide en radium223-dichloride. Voorafgaand aan de behandeling werden de pijnklachten (Visual Analogue Scale 8) bestreden met oxycontin, NSAID’s en paracetamol/coffeïne, waarbij de patiënt last had van opiaat-geïnduceerde obstipatie, waarvoor laxantia. Binnen één week na de eerste cyclus met 6 GBq 177Lu-PSMA in december 2016 was zowel pijnstilling (oxycontin en paracetamol/coffeïne) als laxantiagebruik niet meer noodzakelijk. Het PSA daalde naar 280 ng/ml. In februari 2017 kreeg patiënt de tweede cyclus 177Lu-PSMA toegediend, waarna het PSA verder daalde naar 84 ng/ml. Er werd geen beenmergdepressie of andere toxiciteit gezien. In vergelijking met de baseline PSMA PET/CT (fig. 1a) toonde de follow-up PSMA PET/CT na twee cycli forse afname van de bekende metastasen (fig. 1b) De derde en vierde cyclus 177Lu-PSMA volgden in maart en mei 2017, waarbij het PSA verder daalde naar respectievelijk 22 en 10 ng/ml (totale PSA-daling van 98,9 %). Beenmergdepressie en klinische toxiciteit bleven uit en ook de pijnklachten bleven weg. De PSMA-PET/CT vijf weken na de vierde cyclus toonde verdere tumorregressie (fig. 1c). Op de PSMA PET/CT drie maanden na zijn vierde en laatste cyclus werd een verdere afname van de ossale metastasen, maar toename van de primaire tumor gezien (fig. 1d). Vanwege de goede klinische en biochemische respons werd in oktober besloten om voorlopig af te wachten. Patiënt zal poliklinisch worden vervolgd; toekomstige beeldvorming is sturend voor het vervolgbeleid. Discussie Kleinschalige onderzoeken in heterogene studiecohorten beschrijven de effectiviteit van behandeling middels 177LuPSMA aan de hand van uitkomstmaten als veiligheid, antitumorrespons (PSA-daling en afname van tumorload op beeldvorming) en klinische uitkomsten (ECOG-performancestatus en ernst van de pijn). Binnen deze studies, waarin totaal 162 patiënten worden beschreven, leidde behandeling met 177Lu-PSMA tot > 30 % en > 50 % PSAdaling bij respectievelijk 60 % (range 29–82) en 50 % (range 24–73) van de geïncludeerde patiënten [ 1 ]. Direct na behandeling werden in deze studies geen toxische effecten gerapporteerd. Toxische langetermijneffecten waren mild en omvatten anemie (5–43 %), leukopenie (7–20 %) en trombocytopenie (10–23 %). De belangrijkste niet-hematologische bijwerking was tijdelijke xerostomie (4–37 %). Tot op heden is weinig bekend over het effect op overleving. In een kleine retrospectieve studie werden 28 patiënten behandeld met 177Lu-PSMA vergeleken met een historische controlegroep van 20 vergelijkbare patiënten met best supportive care, waarbij een significant langere overleving werd beschreven in de 177Lu-PSMA-groep (29 weken versus 20 weken; p = 0,032; 95 %-BI = 0,20–0,95) [ 2 ]. In een recent gepubliceerde multicenter retrospectieve studie ondergingen 145 gemetastaseerde castratieresistente patiënten 1–4 cycli met 177Lu-PSMA [ 3 ]. De gemiddeld toegediende activiteit 177Lu-PSMA per cyclus was 5,9 GBq (range 2–8 GBq). Bij 45 % van de patiënten werd een PSA-daling > 50 % gezien nadat meerdere cycli 177Lu-PSMA waren toegediend. Met betrekking tot langetermijneffecten werd bij 18/145 patiënten matig-ernstige hematotoxiciteit gerapporteerd, namelijk bij 10 %, 4 %, en 3 % respectievelijk een anemie, trombocytopenie en leukopenie (volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events: CTCAE-graad 3 of 4). Milde klachten van xerostomie werden gezien bij 8 % van de patiënten. Bij 13 % (CTCAE graad 1–2) van de patiënten kwam milde vermoeidheid voor, wat daarmee de meest voorkomende klinische toxiciteit was. Therapiegerelateerd overlijden kwam niet voor. Tot voor kort was behandeling middels 177Lu-PSMA uitsluitend in Duitse centra beschikbaar, maar met ingang van december 2016 wordt deze toepassing ook in het UMC Utrecht aangeboden, en uitsluitend in salvagesetting bij uitbehandelde patiënten binnen de wettelijke kaders die daarvoor gelden. Andere centra, zoals het Radboud UMC, het Erasmus MC, Nederlands Kanker Instituut-AvL en het St. Antonius Ziekenhuis exploreren momenteel mogelijkheden voor het opstarten van deze toepassing. De behandelingen met 177Lu-PSMA worden door het UMC Utrecht zelf gefinancierd. Tot op heden zijn in deze setting 27 patiënten behandeld. De data die – vooralsnog buiten studieverband – op deze manier worden gegenereerd, zullen retrospectief worden geanalyseerd en zullen als externe validatie dienen van de tot nu toe gepubliceerde Duitse resultaten. Daarnaast wordt een wetenschappelijke basis gevormd voor de opzet en financiering van prospectieve studies, waarin onder andere dosimetrie, dosisescalatie en de effectiviteit ten opzichte van de best supportive care kan worden onderzocht. Mogelijkheden voor de opzet van een landelijke prospectieve studie worden momenteel onderzocht door een Nederlands consortium. Het is uiteraard van groot belang dat de meerwaarde van deze behandeling prospectief en gecontroleerd uitgevoerd wordt. Conclusie 177Lu-PSMA is een veelbelovende behandeling voor gemetastaseerde castratieresistente prostaatkankerpatiënten, voor wie de hiervoor geregistreerde therapieën geen soelaas meer bieden of ongewenst dan wel gecontra-indiceerd zijn. Gerandomiseerd prospectief onderzoek zal moeten uitwijzen welke groepen patiënten zich voor deze therapie kwalificeren en in welk stadium van het ziekteproces de toepassing van 177Lu-PSMA het meest zinvol is. Ook zal meer opgehelderd moeten worden over de effectiviteit en langetermijneffecten van 177Lu-PSMA op oncologische uitkomsten en overleving. Open Access This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License (http:// creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided you give appropriate credit to the original author(s) and the source, provide a link to the Creative Commons license, and indicate if changes were made. Literatuur 1. Braat AJAT , Ahmadzadehfar H . Lutetium -177 labelled PSMA ligands for the treatment of metastatic castrate-resistant prostate cancer . Tijdschr Nucl Geneeskd . 2016 ; 38 : 1627 - 34 . 2. Rahbar K , Bode A , Weckesser M , et al. Radioligand Therapy With 177Lu-PSMA-617 as a novel therapeutic option in patients with metastatic castration resistant prostate cancer . Clin Nucl Med . 2016 ; 41 : 522 - 8 . 3. Rahbar K , Ahmadzadehfar H , Kratochwil C , et al. German Multicenter Study Investigating 177 Lu-PSMA-617 radioligand therapy in advanced prostate cancer patients . J Nucl Med . 2017 ; 58 : 85 - 90 .


This is a preview of a remote PDF: https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs13629-018-0206-7.pdf

Ludwike W. M. van Kalmthout, Arthur J. A. T. Braat, Gerard C. Krijger, Tessa F. Ververs, Remmert de Roos, Bart de Keizer, Marnix G. E. H. Lam. Case report. Toepassing van 177Lu-PSMA bij een patiënt met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom, Tijdschrift voor Urologie, 2018, 1-3, DOI: 10.1007/s13629-018-0206-7