Mehr unabhängige akademische Forschung, vor allem nach der Zulassung!

Info Onkologie, Mar 2018

Springer Medizin

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Mehr unabhängige akademische Forschung, vor allem nach der Zulassung!

Mehr unabhängige akademische Forschung, vor allem nach der Zulassung! 0 Vorsitzender der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft , Berlin - m ceo . b itt/sssskcaaaa17ooond . © Medikamentenzulassungen Durch zahlreiche neue Wirksto e und erapiestrategien (z. B. Immuntherapien mit Checkpointinhibitoren) wurden im letzten Jahrzehnt deutliche Fortschritte in der medikamentösen Krebstherapie erzielt. Dies ist vor allem der akademischen Grundlagenforschung zu verdanken – aber auch einer strategischen Kehrtwende der pharmazeutischen Unternehmer, die sich in der Arzneimittelentwicklung verstärkt im vielversprechenden Gebiet der Onkologie positioniert haben. Gleichzeitig wurde jedoch in zahlreichen Untersuchungen sowohl in Europa als auch in den USA auf Mängel in den für die Zulassung relevanten („pivotal“) klinischen Studien hingewiesen. Zulassungsstudien mit Mängeln und offenen Fragen Die Mängel, die in den Studien zu neuen onkologischen Arzneimitteln beobachtet wurden, schränken die Übertragbarkeit vieler Ergebnisse auf die Behandlung von Patienten unter Alltagsbedingungen in Klinik oder Praxis (externe Validität) erheblich ein. Zu diesen Mängeln zählen vor allem: ▶ sehr eng gefasste Ein- und Ausschlusskriterien, ▶ Verwendung von Surrogat- bzw. kombinierten Endpunkten, Ä r/kedA änd lr e b O © Prof. Dr. Wolf-Dieter Ludwig ▶ unzureichende Berücksichtigung der für Patienten sehr relevanten Parameter (z.B. gesundheitsbezogene Lebensqualität) und ▶ die in den Zulassungsstudien meist sehr kurzen Zeiträume der Behandlung bzw. Nachbeobachtung. Verkürzte Zulassung, unzureichende Evidenz? Onkologische Wirksto e durchlaufen heute häu›g beschleunigte Zulassungsverfahren. Diese wurden in den letzten Jahrzehnten von den regulatorischen Behörden in Europa (Europäische Arzneimittel-Agentur, EMA) und in den USA (Food and Drug Administration, FDA) eingeführt, um Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen bzw. ohne geeignete arzneitherapeutische Alternativen einen raschen Zugang zu neuen Wirksto en zu ermöglichen. Diese Verfahren haben unter anderem dazu geführt, dass sich die Zeiträume verkürzt haben für ▶ die klinische Forschung vor der Zulassung und/oder ▶ die Begutachtung der für die Zulassung eingereichten Unterlagen. Somit erlaubt es die bei der Zulassung vorliegende Evidenz häu›g nicht, den Nutzen der neuen Arzneimittel endgültig zu be werten. Häu›g basieren diese Zulassungen in der Onkologie zudem auf den Ergebnissen von nur einer – fast immer vom pharmazeutischen Unternehmer gesponserten und konzipierten – klinischen Studie, die meist als o ene und nur selten als doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studie (RCT) durchgeführt wurde. Beispiel Gesamtüberleben und Lebensqualität Verschiedene unabhängige Wissenscha¢ler haben systematisch die zwischen 2008 und 2013 erfolgten Zulassungen onkologischer Arzneimittel durch die EMA oder FDA analysiert [z. B.: Davis C et al. BMJ. 2017;359:j4530; Kim C, Prasad V. JAMA Intern Med. 2015;175(12):1992-4; Rupp T, Zuckerman D. JAMA Intern Med. 2017;177(2):276-7]. Dabei konnten sie übereinstimmend zeigen, dass bei der Mehrzahl der Arzneimittel eine Verlängerung des Überlebens oder eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zum Zeitpunkt der Marktzulassung nicht belegt ist. Postzulassungsstudien unabdingbar Angesichts der Vielzahl neuer Wirksto e – mehr als 60 seit 2011 für 22 Tumorerkrankungen – und der unzureichenden Evidenz für ihren Nutzen sind weitere klinische Studien nach der Zulassung unverzichtbar. Dazu zählen: ▶ Direkte Vergleiche zwischen dem neuen Wirksto und den für dieselben Anwendungsgebiete zuvor neu zugelassenen oder altbewährten Arzneimitteln (Head-to-Head-Studien). ▶ Sogenannte strategische klinische Studien, in denen Fragen untersucht werden, die zum Zeitpunkt der Zulassung häu›g nicht beantwortet worden sind. Das betri² beispielsweise: ▶ die optimale Dosierung, ▶ die Sequenz von erapien, ▶ geeignete Kombinationstherapien, ▶ die erapiedauer und ▶ das Absetzen bei Erreichen klinischer Remissionen. Derzeit werden derartige Studien jedoch viel zu selten vom pharmazeutischen Unternehmer initiiert. Für viele onkologische Arzneimittel liegen auch mehrere Jahre nach Zulassung keine weiteren Erkenntnisse zum Nutzen-Risiko-Verhältnis vor. Das betri² auch zahlreiche sogenannte Orphan-Arzneimittel, also Medikamente, die zur Behandlung seltener Leiden eingesetzt werden. Kontroverse um randomisierte kontrollierte Studien Zur Frage, welche Studientypen nach der Zulassung sinnvolle Daten liefern, ist in der klinischen Forschung in Deutschland eine intensive, mitunter auch kontrovers geführte Debatte entbrannt. Für eine valide Nutzenbewertung neuer onkologischer Wirksto e werden auch kün¢ig RCT erforderlich sein – vor allem, um die für eine späte Nutzenbewertung notwendige Evidenz zu generieren. RCT liefern zudem die Basis für eine ethisch und ökonomisch vertretbare Preisbildung. Staat und pharmazeutische Unternehmer in der Pflicht Es bedarf in Deutschland verstärkter staatlicher Investitionen sowohl in die Infrastruktur der nicht von der Industrie gesponserten klinischen Forschung als auch in neue Formen der (inter-)nationalen Zusammenarbeit zwischen klinischer Forschung, Ärzten und der staatlichen Hand. Eine gut funktionierende klinische Forschung mit entsprechender Finanzierung wird beispielsweise in Dänemark und Großbritannien längst erfolgreich praktiziert und liefert für Ärzte bzw. Patienten relevante Ergebnisse. Selbstverständlich sollten sich an der Finanzierung derartiger klinischer Studien nach der Zulassung auch pharmazeutische Unternehmer beteiligen, die von beschleunigten Zulassungen und längeren Laufzeiten des patentierten Wirksto s im Markt pro›tieren. Auch Krankenkassen sollten sich an der Finanzierung beteiligen, da durch derartige Studien die Umsetzung einer ausreichenden, zweckmäßigen und wirtscha¢lichen Arzneimitteltherapie erleichtert wird. Zusätzlich: Daten aus dem Therapiealltag Neben RCT sind die heute häu›g eingeforderten sogenannten Real-World-Daten aus qualitativ hochwertigen, nicht interventionellen Studien (z. B. Registerstudien) durchaus geeignet, um die Anwendung neuer Arzneimittel in der Versorgung genauer zu analysieren. Das gilt vor allem für Aspekte wie ▶ das Verschreibungsverhalten neuer Wirksto e durch Ärzte, ▶ das Au¢reten bisher unbekannter Nebenwirkungen, ▶ die Adhärenz der Patienten und ▶ die Beachtung notwendiger diagnostischer Kontrolluntersuchungen.


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Springer Medizin. Mehr unabhängige akademische Forschung, vor allem nach der Zulassung!, Info Onkologie, 2018, 3-5, DOI: 10.1007/s15004-018-5991-x