MicroARN et physiopathologie intestinale

médecine/sciences, May 2007

Les microARN (miARN) constituent une classe de petits ARN non codants d’environ 20 nucléotides qui contrôlent négativement l’expression d’ARN messagers cibles. Les eucaryotes multicellulaires utilisent les miARN pour contrôler leurs fonctions vitales, différenciation, prolifération ou apoptose. La diversité des miARN et le nombre considérable de leurs ARN messagers cibles en font des acteurs importants de la régulation de l’expression génique. Des études récentes ont révélé que l’expression anormale des miARN représente une caractéristique commune des cellules cancéreuses et que ces miARN peuvent fonctionner comme des gènes suppresseurs de tumeur ou des oncogènes. Cette revue fait le point des travaux portant sur l’implication des miARN dans la pathogénie des cancers colorectaux. Le rôle des miARN dans le contrôle de l’inflammation et leur implication potentielle dans les pathologies inflammatoires intestinales sont aussi discutés.MicroRNAs (miRNAs) represent an abundant class of endogenously expressed small RNAs, which is believed to control the expression of proteins through specific interaction with their mRNAs. MiRNAs are non-coding RNAs of 18 to 24 nucleotides that negatively regulate target mRNAs by binding to their 3’-untranslated regions (UTR). Most eukaryotic cells utilize miRNA to regulate vital functions such as cell differentiation, proliferation or apopotosis. The diversity of miRNAs and of their mRNA targets strongly indicate that they play a key role in the regulation of protein expression. To date, more than 500 different miRNAs have been identified in animals and plants. There are at least 326 miRNAs in the human genome, comprising 1-4% of all expressed human genes, which makes miRNAs one of the largest classes of gene regulators. A single miRNA can bind to and regulate many different mRNA targets and, conversely, several different miRNAs can bind to and cooperatively control a single mRNA target. The correlation between the expression of miRNAs and their effects on tumorigenesis and on the proliferation of cancer cells is beginning to gain experimental evidences. Recent studies showed that abnormal expression of miRNAs represents a common feature of cancer cells and that they can function as tumor suppressor genes or as oncogenes. Therefore, this diversity of action for miRNAs on several target genes could be one of the common mechanisms involved in the deregulation of protein expression observed during intestinal disorders. In this review, the emergent functions of miRNAs in colorectal cancer and their potential role in the intestinal inflammatory process are discussed.

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MicroARN et physiopathologie intestinale

MicroARN et physiopathologie intestinale Eric Ogier-Denis 0 Magali Fasseu 0 Alain Vandewalle 0 Marc Laburthe 0 0 Inserm, U773, Centre de Recherche Bichat Beaujon CRB3 , BP 416, F-75870 , Paris, France. Université Paris 7 Denis Diderot , site Bichat, BP 416, F-75018, Paris , France - E S È H T N Y S > Les microARN (miARN) constituent une classe de petits ARN non codants d’environ 20 nucléotides qui contrôlent négativement l’expression d’ARN messagers cibles. Les eucaryotes multicellulaires utilisent les miARN pour contrôler leurs fonctions vitales, différenciation, prolifération ou apoptose. La diversité des miARN et le nombre considérable de leurs ARN messagers cibles en font des acteurs importants de la régulation de l’expression génique. Des études récentes ont révélé que l’expression anormale des miARN représente une caractéristique commune des cellules cancéreuses et que ces miARN peuvent fonctionner comme des gènes suppresseurs de tumeur ou des oncogènes. Cette revue fait le point des travaux portant sur l’implication des miARN dans la pathogénie des cancers colorectaux. Le rôle des miARN dans le contrôle de l’inflammation et leur implication potentielle dans les pathologies inflammatoires intestinales sont aussi discutés. < la connexion entre les miARN et les éléments transposables (séquences Alu) est plus importante qu’initialement admise [ 6 ]. Les miARN sont synthétisés sous forme d’ARN précurseurs de grande taille dont la maturation fait intervenir deux RNases III, Drosha et Dicer (Figure 1) [ 7-10 ]. En conjonction avec son partenaire DGCR8 [ 11, 12 ], Drosha convertit, dans le noyau, un transcrit primaire (pri-miARN) en une structure en épingle à cheveux irrégulière d’environ 70 En 1993, Ambros et al. ont rapporté que lin-4, un nucléotides (pré-miARN). Une fois transféré dans le cytogène de C. elegans, ne codait pas pour une protéine plasme par l’exportine 5, le pré-miARN est pris en charge mais pour un ARN d’environ 20 nucléotides dont par Dicer qui façonne un intermédiaire de maturation dont l’invalidation affectait le développement du ver [ 1 ]. un seul des deux brins formera le miARN mature (Figure 1) D’abord perçus comme une « bizarrerie » propre à [ 13, 14 ]. Au cours de ce processus de maturation, les C. elegans, des petits ARN sont maintenant décrits miARN interagissent avec des protéines spécifiques pour dans tout le phylum. De façon remarquable, certains former un complexe ribonucléoprotéique stable dénommé d’entre eux sont très conservés au cours de l’évo- RISC-miRNP (RNA-induced silencing complex-micro-ribolution. Les membres de cette nouvelle classe d’ARN nucleoprotein). Au sein de ce complexe, le miARN interagit ont été collectivement appelés microARN ou miARN. avec des séquences complémentaires de la partie 3’ UTR On estime actuellement qu’il en existe au moins 500 des ARNm cibles. Les modalités d’action de RISC-miRNP chez l’homme (pour revue, voir [ 2-5 ]). Les miARN sont encore mal comprises, mais semblent dépendre de sont majoritairement issus de transcrits produits par la complémentarité du duplex miARN:ARNm mise en jeu l’ARN polymérase II (Pol II) : il peut s’agir de trans- et de la nature des protéines adaptatrices Argonautes crits autonomes (l’information génétique étant celle qui le composent. Si cette complémentarité est totale, du miARN) ou de transcrits mixtes (comprenant une RISC-miRNP induit alors un clivage endonucléolytique au région codante et un miARN contenu dans un intron milieu de l’hybride miARN:ARNm entraînant la dégradation ou dans une région 3’ non codante). Cependant, une rapide de l’ARNm (Figure 1). En revanche, si cette cométude récente démontre que l’expression de certains plémentarité est partielle, l’inhibition de la traduction de miARN requiert l’ARN polymérase III, suggérant que l’ARNm cible est favorisée et la stabilité de la cible peut miR-15a miR-16-1 miR-143 miR-145 miR-21 miR-142 miR-155 miR-17-92 miR-31 miR-96 miR-133b miR-135b être affectée par un mécanisme de dégradation différent du clivage endonucléolytique [ 15, 16 ] (Figure 1), le raccourcissement de la queue poly(A) étant l’étape initiale de cette dégradation [ 17, 18 ]. Ces évènements posttranscriptionnels auraient lieu dans des structures cytoplasmiques dynamiques, appelées P-bodies ou GW bodies, vraisemblablement en réponse à la répression de la traduction [ 19-21 ]. Les P-bodies contiennent une forte concentration de molécules impliquées dans la dégradation des ARNm, comme la déadénylase, le complexe de decapping Dcp1/2 et la 5’-3’ exonucléase XRN1 (revue dans [ 22 ]) (Figure 1). Plusieurs études démontrent que la formation des P-bodies peut être dépendante de l’expression de miARN, notamment celle du miARN let-7 [ 23-25 ], et que leur déstabilisation, par ARN interférence contre l’un de leurs constituants (Lsm1), n’affecte pas la répression de la traduction induite par les miARN [ 21 ]. Cependant, si les P-bodies sont importants pour la voie des miARN (...truncated)


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Eric Ogier-Denis, Magali Fasseu, Alain Vandewalle, Marc Laburthe. MicroARN et physiopathologie intestinale, médecine/sciences, 2007, pp. 509-514, Volume 23, Issue 5, DOI: 10.1051/medsci/2007235509