Zystische Nierentumoren

Der Pathologe, Oct 2010

Nierentumoren mit makroskopisch prominenter Zystenbildung umfassen ein breites Spektrum bekannter, aber auch weniger bekannter und neuer Nierentumorentitäten. Bekannte Nierentumoren mit dominanter Zystenbildung schließen das zystische Nephrom, den gemischten Epithel- und Stromatumor, das synoviale Sarkom und das multilokuläre zystische Nierenzellkarzinom ein (WHO-Klassifikation 2004). In jüngster Zeit wurden neue Tumortypen beschrieben, die ebenfalls durch eine markante Zystenbildung charakterisiert sind. Beispiele sind das tubulozystische Karzinom und Nierenkarzinome in Endstadium-Nieren. Durch ihren charakteristischen Phänotyp und ihr biologisches Verhalten werden diese Nierentumortypen sehr wahrscheinlich in eine zukünftige WHO-Klassifikation als eigene Subtypen aufgenommen werden. Bei Patienten mit von-Hippel-Lindau-Syndrom treten neben Zysten multiple klarzellige Nierenzellkarzinome auf. Auch sporadische klarzellige Nierenzellkarzinome enthalten oftmals Zysten. Das multilokuläre zystische Nierenzellkarzinom besteht nahezu ausschließlich aus Zysten und wird mittlerweile als besonderer Subtyp des klarzelligen Nierenzellkarzinoms angesehen. Jüngere molekulare Untersuchungen postulieren beim von-Hippel-Lindau-Syndrom einen zystenabhängigen molekularen Tumorentstehungsmechanismus, während bei sporadischen klarzelligen Nierenzellkarzinomen ein so genannter zystenunabhängiger Entstehungsmechanismus anzunehmen ist.

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Zystische Nierentumoren

H.Moch Institut fr Klinische Pathologie UniversittsSpital Zrich Schweiz Der Pathologe Supplement 2 2010 | 239 - Nierenzysten knnen im Zusammenhang mit Entwicklungsstrungen, erworbenen Nierenvernderungen und im Rahmen von Neoplasien entstehen. Nichtneoplastische zystische Lsionen schlieen einfache Zysten, traumatische Zysten, infektise Zysten, Aneurysmen, aber auch Varixknoten ein. Entwicklungsanomalien mit zystischen Vernderungen finden sich bei kongenitalen Zystennieren des Neugeborenen oder des Erwachsenen. Sekundre Zystenbildungen treten in wechselndem Ausma in Endstadium-Schrumpfnieren unter chronischer Hmodialyse und nach Nierentransplantation auf. Zystische Nierentumoren sind per se kein eigener Tumortyp, aber viele Tumortypen weisen Zysten als kleinere Komponente, aber auch als dominantes makroskopisches Kriterium auf. Das papillre Nierenzellkarzinom (vor allem Typ 1) kann radiologisch als groe umkapselte Zyste, gefllt mit hmorrhagischem bzw. nekrotischem Material imponieren. Auch Angiomyolipome knnen epitheliale Zysten aufweisen [1]. Unlngst wurden Onkozytome mit prominenten Zysten beschrieben [2]. Zystische Vernderungen sollen bei etwa 15% aller klarzelligen Nierenzellkarzinome auftreten. Manche klarzelligen Nierenzellkarzinome haben eine dominante zystische Komponente. In Einzelfllen knnen sie in einfachen Zysten entstehen. Das multilokulre zystische Nierenzellkarzinom besteht ausschlielich aus Zysten. In dieser bersichtsarbeit werden folgende Nierentumoren mit Zysten als charakteristischen makroskopischen Befund beschrieben: F zystisches Nephrom/gemischter Epithel- und Stromatumor, F tubulozystisches Karzinom, F synoviales Sarkom (cystic embryonal sarcoma), F Translokationskarzinome, F Nierenzellkarzinome in Endstadium Nieren, F klarzelliges Nierenzellkarzinom mit prominenten Zysten, F multilokulres zystisches Nierenzellkarzinom. Weiterhin werden neue molekulare Befunde prsentiert, die ein molekulares Konzept der Nierentumorentstehung ber einen zystenabhngigen und zystenunabhngigen Entstehungsmechanismus postulieren [3, 4]. Gemischte Epithelund Stromatumoren/ zystisches Nephrom Die gemischten Epithel- und Stromatumoren (mixed epithelial and stromal tumor, MEST) der Niere wurden anfnglich unter dem Begriff zystisches Hamartom des Nierenbeckens beschrieben [5]. Diese Tumoren treten vornehmlich bei Frauen in perimenopausalem Alter auf [6]. Makroskopisch gibt es ein breites Spektrum von mehr soliden Tumoren bis zu Tumoren, die ausschlielich aus multiplen Zysten bestehen. Die Zysten werden ausgekleidet von Zylinderepithel bzw. kubischem Epithel, die auch kleine Papillen bilden knnen. In den soliden Arealen finden sich dafr hufig mikrozystische Vernderungen. Das Stroma dieser Tumoren besteht aus Spindelzellen mit plumpen Nukleolen. Teilweise findet sich ein myxoides Stroma und einzelne Faszikel mit glatten Muskelzellen. Gelegentlich trifft man Fettzellen an [7, 8]. In jngster Zeit wurde die Beziehung zwischen dem zystischen Nephrom und dem gemischten Epithel- und Stromatumor diskutiert. Es wurde vorgeschlagen, den Begriff renaler Epithel- und Stromatumor (REST) als vereinheitlichende Bezeichnung fr das zystische Nephrom und den gemischten Epithel- und Stromatumor (MEST) zu benutzen [9]. Tubulozystisches Nierenzellkarzinom In den letzten Jahren wurden verschiedene Fallberichte ber das so genannte tubulozystische Nierenzellkarzinom verffentlicht [10, 11]. Dieser Tumortyp ist noch nicht in der WHO-Klassifikation 2004 enthalten. Einige dieser Tumoren wurden ursprnglich als niedrig maligne Sammelrohrkarzinome publiziert. Auch diese Tumoren haben eine charakteristische Makroskopie. Die Tumoren sind scharf begrenzt. Die Schnittflche zeigt ein Schwamm-artiges Aussehen, bestehend aus zahlreichen kleinen Zysten, die mit einer klaren Flssigkeit angefllt sind. Mitunter weisen die Zysten eine unterschiedliche Gre auf, jedoch zeigt sich im Wesentlichen ein homogenes Bild. Die Zysten sind mit einer einzelnen Zellschicht ausgekleidet. Die Zellen zeigen ein eosinophiles Zytoplasma. Die Kerne weisen prominente Nukleolen auf. Nekrosen und Mitosefiguren sind selten. Nierenkarzinome in erworbenen Zystennieren In Endstadium-Schrumpfnieren von Patienten mit chronischer Hmodialysebehandlung oder nach erfolgreicher Nierentransplantation entwickeln sich hufig sekundr entstandene Zysten sowie gelegentlich tubulopapillre Nierenadenome. In Endstadium-Nieren knnen prinzipiell alle bekannten Nierentumortypen auftreten, z. B. klarzellige, chromophobe und papillre Nierenzellkarzinome. Es ist bekannt, dass in Endstadium-Nieren papillre Karzinome hufiger sind als in NeAbb. 1 9TranslokationskarzinomderNiere. DieserTumortrittvorwiegendimKindesalterauf(HE-Frbung) Abb. 2 9Synoviales SarkomderNiere.Das zystischeWachstum (oben)isttypischfr dieseTumoren(HE-Frbung) phrektomieprparaten mit sporadischen Nierenzellkarzinomen [12]. Eine detaillierte Analyse der Tumortypen in diesen Endstadium-Schrumpfnieren mit erworbenen Nierenzysten hat unlngst gezeigt, dass es sich bei diesen papillren Tumoren teilweise nicht um die typischen papillren Nierenzellkarzinome vom Typ 1 oder 2 handelt, sondern um morphologisch und molekulargenetisch unterschiedliche Karzinomtypen [13]. Einige dieser speziellen Tumortypen scheinen ausschlielich in EndstadiumSchrumpfnieren vorzukommen, andere sind mglicherweise auch im sporadischen Kontext anzutreffen. Insgesamt kann man heute davon ausgehen, dass in Endstadium-Schrumpfnieren 2 besondere Nierentumortypen auftreten: F das so genannte klarzellige und papillre Nierenzellkarzinom der Schrumpfniere und F das Nierenzellkarzinom in erworbenen Zystennieren (acquired cystic disease-associated renal cell carcinoma). Der letztgenannte Nierentumortyp tritt nur in erworbenen Zystennieren auf und zeigt eine solide homogene, manchmal mikrozystische Schnittflche. Das Nierenzellkarzinom in erworbenen Zystennieren hat grovolumige, zytoplasmareiche Tumorzellen mit eosinophilem Zytoplasma und Fuhrman-Grad-3-Kernen. Fokal kann eine papillre Architektur bestehen. Oxalatkristalle sind hufig [14]. Der zweite Tumortyp, das klarzellige und papillre Nierenzellkarzinom der Schrumpfniere kann sowohl in erworbenen Zystennieren, aber auch in nichtzystischen Endstadium-Schrumpfnieren angetroffen werden. Die mikroskopische Untersuchung zeigt manchmal ein Wachstum wie in einer Zyste. Daher wurde unlngst auch der Begriff des klarzelligen und papillren und zystischen Nierenzellkarzinoms vorgeschlagen. Mikroskopisch besteht eine charakteristische papillre Struktur, die Nierenkarzinomzellen zeigen jedoch das Zytoplasma von klarzelligen Nierenkarzinomen. Diagnostisch wegweisend ist in diesen Fllen die klare papillre Morphologie mit einem ungewhnlich hellen Zytoplasma und einem niedrigen Differenzierungsgrad (Fuhrman-Grad 1 bis 2). Solche Tumoren werden mittlerweile auch im sporadischen Kontext beschrieben. Klarzelliges Nierenzellkarzinom mit prominenten Zysten/ multilokulres zystisches Nierenzellkarzinom Multiple Zysten finden sich in weniger als 5% der sporadischen klarzelligen Nierenzellkarzinome [15]. Solche Tumoren sind meist scharf begrenzt und haben Zysten mit irregulren, dicken, fibrsen Septen. Diese Zystenbildung in sporadischen klarzelligen Nierenkarzinomen muss abgegrenzt werden vom so genannten multilokulren zystischen Nierenzellkarzinom. Jngere Untersuchungen haben darauf hingewiesen, dass es sich bei diesem Tumortyp um einen Subtyp des klarzelligen Nierenzellkarzinoms handelt [16]. Bei diesen Tumoren finden sich schon makroskopisch zahlreiche multilokulre Zysten. Die Septen sind sehr dnn. Sobald solide Areale mit hellen Tumorzellen vorkommen, sollten diese Tumoren als klarzellige Karzinome diagnostiziert werden. Multilokulre zystische Nierenzellkarzinome haben im Allgemeinen einen niedrigen Differenzierungsgrad (Fuhrman-Grad 1 bis 2). Bei konventionellen Diagnosekriterien wurden bislang keine Metastasen bei diesen Tumoren beschrieben. Teilweise sind diese Tumoren schwierig von multilokulren Zysten abzugrenzen. Diagnostisch wichtiges Kriterium ist hier der Nachweis von epithelialen Tumorzellen innerhalb der fibrsen Septen. TFE3-Translokationskarzinome Dieser Tumortyp wurde erst vor Kurzem beschrieben und tritt im Wesentlichen im Kindes- bzw. jungen Erwachsenenalter auf [17]. Die meisten Patienten haben ein Alter zwischen 4 und 19 Jahren. Eine von uns durchgefhrte Analyse von Nierentumoren im Kindes- und jungen Erwachsenenalter unter Einbezug von Fllen aus dem Kindertumorreferenzzentrum in Kiel hat gezeigt, dass dieser Tumortyp in diesem Alter vergleichsweise hufig ist [18]. Ungewhnlich fr diesen Tumortyp ist ein papillres Wachstum, wobei die Zellen ein klarzelliges Zytoplasma aufweisen (. Abb.1 ). Insofern mssen diese Tumoren von den oben erwhnten klarzelligen und papillren Nierenzellkarzinomen in der Endstadium-Niere abgegrenzt werden. In einer Untersuchung dieses Tumortyps im Erwachsenenalter hat sich gezeigt, dass es sich in diesem Alter um sehr aggressive Tumoren handelt [19]. In einem Fall konnten wir nachweisen, dass ber mehrere Jahre eine Zyste vorgelegen hatte, was darauf hinweist, dass auch diese Tumoren durch eine charakteristische Zystenbildung gekennzeichnet sind. Die Tu Zusammenfassung Abstract Pathologe2010[Suppl 2] 31:239243 DOI10.1007/s00292-010-1317-y Springer-Verlag 2010 H.Moch Zystische Nierentumoren. Neue Tumortypen und aktuelle molekulare Erkenntnisse Zusammenfassung Nierentumoren mit makroskopisch prominenter Zystenbildung umfassen ein breites Spektrum bekannter, aber auch weniger bekannter und neuer Nierentumorentitten. Bekannte Nierentumoren mit dominanter Zystenbildung schlieen das zystische Nephrom, den gemischten Epithel- und Stromatumor, das synoviale Sarkom und das multilokulre zystische Nierenzellkarzinom ein (WHO-Klassifikation 2004). In jngster Zeit wurden neue Tumortypen beschrieben, die ebenfalls durch eine markante Zystenbildung charakterisiert sind. Beispiele sind das tubulozystische Karzinom und Nierenkarzinome in EndstadiumNieren. Durch ihren charakteristischen Phnotyp und ihr biologisches Verhalten werden diese Nierentumortypen sehr wahrscheinlich in eine zuknftige WHO-Klassifikation als eigene Subtypen aufgenommen werden. Bei Patienten mit von-Hippel-Lindau-Syndrom treten neben Zysten multiple klarzellige Nierenzellkarzinome auf. Auch sporadische klarzellige Nierenzellkarzinome enthalten oftmals Zysten. Das multilokulre zystische Nierenzellkarzinom besteht nahezu ausschlielich aus Zysten und wird mittlerweile als besonderer Subtyp des klarzelligen Nierenzellkarzinoms angesehen. Jngere molekulare Untersuchungen postulieren beim von-Hippel-Lindau-Syndrom einen zystenabhngigen molekularen Tumorentstehungsmechanismus, whrend bei sporadischen klarzelligen Nierenzellkarzinomen ein so genannter zystenunabhngiger Entstehungsmechanismus anzunehmen ist. Schlsselwrter Multilokulres zystisches Nierenkarzinom Tubulozystisches Nierenzellkarzinom Nierenzysten Zilien VHL-Gen Cystic renal neoplasms. New entities and molecular findings Abstract Renal neoplasms with dominant cysts represent a broad spectrum of known as well as novel renal tumor entities. Established renal tumors with dominant cysts include cystic nephroma, mixed epithelial and stromal tumor, synovial sarcoma and multilocular cystic renal cancer (WHO classification 2004). Novel tumor types have recently been reported, which are also characterized by marked cyst formation. Examples are tubulocystic renal cancer and renal cancer in end-stage renal disease. These tumors are very likely to be included in a future WHO classification due to their characteristic phenotype and molecular features. Cysts and clear cell renal cell carcinoma frequently coexist in the kidneys of patients with von Hippel-Lindau disease. Cysts are also a component of many sporadic clear cell renal cell carcinomas. Multilocular cystic renal cell carcinoma is composed almost exclusively of cysts and is regarded as a specific subtype of clear cell renal cancer. Recent molecular findings suggest that clear cell renal cancer may develop via a cyst-dependent mechanism in von Hippel-Lindau syndrome as well as via cyst-independent molecular pathways in sporadic clear cell renal cancer. Keywords Multilocular renal cancer Tubulocystic renal cancer Renal cysts Cilia VHL gene zustzliche Mutationen in zystischen Zellen zystenabhngiger Progressionsweg klarzelliger Nierenkarzinomzellen zustzliche Mutationen in VHL-Zellen zustzliche Mutationen in VHL-Zellen fhren zu Inaktivierung von GSK3? normale Nierentubulusepithelzelle Nierentubulusepithelzelle mit VHL-Mutation Abb. 3 9 Konzept der Tumorentstehung des klarzelligen Nierenzellkarzinoms ber zystische oder nichtzsystische Vorluferlsionen (ccRCCclear cell renal cell carcinoma). (Adaptiert nach [3]) tung des VHL-Proteins als Bestandteil der Primrzilien der Nierentubulusepithelzellen zeigten [24, 25]. Die Inaktivierung des VHL-Gens fhrt zu einem Verlust dieser Zilien, was die Ausbildung von Zysten begnstigt [26]. Die Reduktion der Zilien wiederum aktiviert Signalwege, die die Proliferation der Nierentubulusepithelzellen beschleunigen [3]. Dieser Vorgang ist mglicherweise einer der ersten Schritte in der Tumorentstehung bei Patienten mit VHLSyndrom. Vor Kurzem konnten wir zeigen, dass tatschlich in den Epithelzellen der Zysten und auch in Einzelzellen mit CAIX-Expression Deletionen des VHLGens sowie eine deutliche Vernderung der Zilienmorphologie nachweisbar sind [27]. Damit wird ein neues Modell untersttzt, bei dem ein VHL-induzierter zystenabhngiger und ein zystenunabhngiger Entstehungsmechanismus diskutiert werden (. Abb.3 ). Sporadische und familire, VHL-assoziierte Nierenzellkarzinome unterscheiden sich in ihrem Metstasierungsverhalten. Neben den charakteristischen Vernderungen bei der Tumorentstehung sind jedoch zahlreiche und komplexe weitere zystenunabhngiger Progressionsweg klarzelliger Nierenkarzinomzellen moren haben unterschiedliche Translokationen, die jedoch alle in eine Genfusion des Gens TFE3 mnden. Hufige Translokationen sind auch t(X;1)(p11.2;q21) sowie die t(X;17)(p11.2;q25). Diese resultieren in einer Fusion des ASPL- und TFE3-Gens. Primres synoviales Sarkom Auch das primre synoviale Sarkom der Niere kann durch groe Zysten imponieren. Dieses Bild fhrte zur primren Beschreibung als zystisches embryonales Sarkom der Niere. Mikroskopisch ist das synoviale Sarkom durch plumpe Spindelzellen charakterisiert. Die Zysten sind mit mitotisch inaktiven Epithelzellen ohne wesentliche zellulre Atypien ausgekleidet (. Abb.2 ). Die Spindelzellen sind immunreaktiv fr EMA, CD56 und teilweise CD99. Das Zystenepithel ist Zytokeratin-positiv. Bekanntermaen ist das synoviale Sarkom zytogenetisch charakterisiert durch die Translokation t(X;18)(p11.27;q11.2). Molekulardiagnostisch kann im primren synovialen Sarkom der Niere die charakteristische SYT-SSX-Genfusion nachgewiesen werden [20, 21]. Im Gegensatz zu den synovialen Sarkomen im Weichgewebe ist das primre synoviale Sarkom der Niere berwiegend durch die SYT-SSX2Genfusion charakterisiert. Mglicherweise resultiert daraus die Tendenz, dass in der Niere nahzu ausschlielich monophasische synoviale Sarkome auftreten. Zysten als Vorluferlsion des Nierenzellkarzinoms bei von-Hippel-Lindau-Syndrom Bei den verschiedenen histologischen Tumortypen wird von unterschiedlichen molekularen Vernderungen ausgegangen, die fr die Tumorentstehung verantwortlich sind. So unterscheiden sich papillre und chromophobe Karzinome sowie Onkozytome [22, 23] von den klarzelligen Karzinomen im Wesentlichen durch das Fehlen der VHL-Gen-Alteration. Die Tatsache, dass in Nieren von Patienten mit von-Hippel-Lindau- (VHL-) Syndrom klarzellige Nierenzellkarzinome und Zysten nebeneinander vorkommen, und das unterschiedliche Ausma von Zysten innerhalb von Nierenkarzinomen bei sporadischen Karzinomen hat verschiedene Untersuchungen ausgelst, die die BedeuSignalwege fr die Erklrung des unterschiedlichen Metastasierungsverhalten heranzuziehen [28, 29, 30]. Fazit fr die Praxis Makroskopisch und radiologisch knnen sich Nierentumoren mit einer markanten Zystenbildung prsentieren. Fr die Praxis der Radiologie und Pathologie ist allerding bedeutsam, dass zystische Nierentumoren eine sehr gute Prognose (zystisches Nephrom/gemischter Epithel- und Stromatumor, multilokulres zystisches Nierenzellkarzinom, zystisches Onkozytom), aber auch hochmaligne (z.B. synoviales Sarkom, Translokationskarzinom und andere) sein knnen. In der nchsten WHO-Klassifikation werden sehr wahrscheinlich weitere zystische Nierentumortypen (tubulozystisches Nierenzellkarzinom, Nierenkarzinome in Endstadium-Nieren) bercksichtigt werden. Korrespondenzadresse Prof. Dr. H. Moch Institut fr Klinische Pathologie, UniversittsSpital Zrich Schmelzbergstr. 12, 8091Zrich Schweiz Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.


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Prof. Dr. H. Moch. Zystische Nierentumoren, Der Pathologe, 2010, 239-243, DOI: 10.1007/s00292-010-1317-y