Parenté après cancer: options actuelles et espoirs pour l'avenir

Basic and Clinical Andrology, May 2019

Eric Huyghe

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Parenté après cancer: options actuelles et espoirs pour l'avenir

Andrologie Parente apres c a n c e r : options actuelles et espoirs pour I'avenir Conference multidisciplinaire H o u s t o n 0 M a r s 0 U n i v e r s i t 0 Eric H U Y G H E 0 0 Du 5 au 7 mars 2004, s'est deroule au M.D. Anderson Cancer Center, Houston, une conference multidisciplinaire intitulee: "Parenthood after cancer : Today's options and Tomorrow's hopes ". Elle etait organis6e sous le patronage du National Cancer Institute et regroupait les principales equipes de recherches investies sur ce sujet, ainsi que les associations de malades, Lance Armstrong Foundation , Fertile Hope Groupe de Recherche sur la Fertilite humaine, Toulouse 1. E x p 6 r i e n c e des s u r v i v a n t s de c a n c e r s c o n c e r - nant la fertilit6 Leslie Schover a rappele que 76% des survivants de cancers n'ayant pas d'enfants au moment du diagnostic du cancer et 31% de ceux en ayant dej~, desiraient avoir des enfants dans I'avenir. Quatre vingt dix pour cents des patients declaraient aussi se sentir en assez bonne sante pour assurer leurs fonctions de pere et 80% pensaient que leur experience pouvait ameliorer leurs qualites de pete./~, la question "meme si je meure jeune, je souhaite ~tre pere", 62% ont repondu oui (Schover). L'experience des survivants a montre qu'on ne parlait jamais assez, ni assez t6t, de la fertilite, et a souligne I'importance psychologique de la conservation de sperme. Aux Etats-Unis il semble que moins de 25 % des oncologues informent leurs jeunes patients du risque d'infertilite, d'apres un rapport de I'organisation Fertile Hope (Nohr). - Une etude emanant du M.D. Anderson Cancer Center, Houston trouvait que moins de la moitie des patients atteints de cancer avaient aborde avec I'oncologue la question de la conception apres cancer. portion d'hommes parvenant a avoir un enfant sans recours & une AMP diminue d'environ 30% apres traitement. La radiotherapie et la chirurgie des masses residuelles paraissent retentir de maniere plus profonde et plus durablement que les chimiotherapies de type BEP (Huyghe, [a]). Dans tousles cas, I'importance de proposer une cryoconservation de sperme a tous les patients soumis 9 des therapeutiques potentiellement sterilisantes est reaffirmee. La question de la chirurgie conservatrice en cas de tumeur germinale du testicule survenant sur testicule unique ou de tumeur testiculaire bilaterale a egalement ete abordee. Elle permettrait d'eviter les traitements substitutifs androgeniques a vie, mais doit s'accompagner d'une prise en charge systematique du carcinome in situ compte tenu de sa prevalence tres elevee (95 %) (Huyghe, [b]). 3 . M d c a n i s m e d'atteinte de la fertilite par le c a n c e r et les traitements Concernant les mecanismes d'atteinte de la spermatogenese par les agents chimiotherapiques, les modeles animaux ont permis de mettre en evidence le r61e de P 53 et du systeme Fas comme modulateur de I'activite pro-apoptotique dans le testicule. Le mode d'action du Cisplatine sur la spermatogenese semble provenir d'une atteinte a la fois des cellules germinales, des cellules de Leydig et de Sertoli. En produisant des ponts-intermoleculaires au sein de I'ADN, non seulement il inhibe la replication et la trans 2. P r e s e r v a t i o n de la fertilit~ apr~s c a n c e r Correspondance : Chez les hommes atteints de cancers du testicule, la procription de I'ADN, mais il entra~ne ~galement une apoptose. Les spermatocytes sont les principales cellules germinales mourir par apoptose apr~s exposition au Cisplatine. II y a une 61evation ~ long terme de I'index apoptotique apres exposition au Cisplatine, suggerant une alteration persistante au niveau de I'~pith~lium seminif~re (Boekelheide). Concernant la comprehension des m~canismes d'atteinte de la fertilite apres radiotherapie, I'~quipe de Marvin Meistrich, MDA, Houston, a pr~sente des resultats tres interessants a partir du module animal. IIs ont notamment montre que chez le rat, apr~s exposition & de faible dose de radiation, on n'observait pas de destruction des spermatogonies, mais plutSt un blocage de la spermatogen~se par impossibilite des spermatogonies & se differencier. IIs ont egalement mis en ~vidence que la spermatogenese et la fertilite pouvaient ~tre restaur~es chez le rat en diminuant le taux de testosterone intra-testiculaire avec un analogue ou un antagoniste de la GnRH (Shetty et Meistrich). La m~me ~quipe a ~galement montr~ qu'il existait un lien entre la restauration de la spermatogenese chez le rat, le taux de testosterone intra testiculaire, et des phenom6nes d'oed~me intra-testiculaire (Porter et Meistrich). Cependant ces r6sultats n'ont pas et~ retrouv~s chez le singe. L'~quipe d'Alexander Giwercman, MaimS, Suede, a pr~sent~ les r~sultats d'une ~tude portant sur I'impact des therapies, le polymorphisme des r6cepteurs aux androg6nes, et la qualite du sperme en cas de cancer de testicule. IIs ont r~vele qu'il existait une correlation inversement proportionnelle entre la sensibilit~ aux androgenes, et la Iongueur des s~quences r~p~titives CAG du r~cepteur aux androgenes et la restauration de la spermatogenese apr~s chimioth~rapie BEP 3 ou 4 cycles (Eberhard et Giwercman). Cette m6me ~quipe a egalement montr~ qu'apr~s radiotherapie, I'index de fragmentation de I'ADN etait augmentS, et non apr~s chimioth~rapie BEP (Stahl). 4. Santd des enfants de patients ayant eu un cancer Une ~tude r~cente menee au sein du departement de pharmacologie et de th6rapeutique de I'universit6 Mc Gill de Montreal, Canada, a etudi~ les effets du cyclophosphamide sur le conceptus a partir d'un module animal (rat). Elle a montre que de faibles doses au long cours chez le m&le augmentaient le taux de malformations. Les effets ~taient influenc6s par le stade des cellules germinales Iors de la premiere exposition ~ la drogue. Les traitements au long cours diminuaient de mani~re nette I'expression des g~nes de r~ponse au stress darts les spermatocytes pachyt6nes et les spermatides rondes, mais non dans les spermatides allongees. La diminution de I'expression des g~nes de r~ponse au stress dans les cellules germinales pourrait permettre aux alt6rations de I'ADN de s'accumuler. Une augmentation dose d6pendante des alterations de i'ADN a et6 observ6e 3 semaines apr~s exposition ~ ia drogue. L'exposition pendant 9 semaines augmentait la fr6quence des disomies et des nullisomies. Apr6s f6condation, les spermatozoTdes des m~les trait6s par le cycIophosphamide se decondensaient plus rapidement que les spermatozoTdes du groupe contr61e et la formation du pronucleus 6tait plus pr6coce. La synth~se d'ARN etait plus elev6e chez les embryons a 1 cellule provenant de m~les traites, par rapport aux t~moins. L'expression des g6nes specifiques 6tait alt6r6e chez les embryons provenant des m~les traites des le stade 1 cellule. Donc I'exposition paternelle temporaire deregule I'activation des g~nes chez le zygote, alt~rant I'horloge du d~veIoppernent (Hales). Concernant la sante des enfants de patients ayant eu un cancer, Sophie Fossa a pr~sent~ les r~sultats d'une ~tude r~alisee a partir du registre du cancer de Norvege et des cas recenses au Norvergian Radium Hospital d'Oslo, Norvege. 2307 enfant sont n~s de 13 817 patients. Compares ~ la population norv~gienne, ces enfants avaient un poids de naissance plus bas et ~taient plus souvent prematures, mais aucune augmentation des malformations n'a ~te objectiv~e, et on ne recensait pas d'augmentation des complications obst6tricales ou n~onatales (Fossa). 5. Considerations socio-~conomiques et culturelles Contrairement & ce que nous connaissons en France, aux I~tats-Unis, les conditions socio-economiques influent sur le choix des patients quant ~ leur fertilit6. En effet les co0ts des techniques d'assistance medicale ~ la procreation (AMP) et de mise en banque de sperme et tissus sont infiniment superieurs ace qu'ils sont en France (une annie de conservation de sperme revient environ a 500 dollars, et une conservation d'embryons ~ 10 000 dollars). Par ailleurs, une etude menee au Texas a montre qu'il existait un probleme d'acc~s aux soins de certains groupes ethniques pour des raisons educationnelles, culturelles, et socio-economiques (Jenkins). C'est le cas de la communaut6 afro-americaine qui a volontiers tendance a se tourner vers I'adoption, plutSt que vers une AMP en cas de st6rilite. Pour les communautes mexicaine et noire americaine, le poids de la religion semble egalement un frein ~ I'AMP et m~me & la conservation de sperme, qui sont parfois interpret6es comme contraires a la volont6 de Dieu. 6. Voles d'avenir pour la recherche et les pratiques cliniques Les progres visent surtout a permettre de preserver la fertilite des patients pre-pub~res atteints de cancers. II est estime que 1 enfant sur 650 se verra diagnostiquer un cancer avant I'~ge de seize ans et que celui-ci sera gueri dans 80% des cas. Environ 20% des gargons seront st6riles apres traitement. Concernant les voles d'avenir pour preserver un potentiel de fertilit6 chez les patients atteints de cancer, trois strategies sont a I'etude (Patrizio ; Schlatt). a) La premiere est de realiser une biopsie testiculaire, de la cryoconserver puis de la transplanter apres traitement. Le probl~me de cette technique est le risque de recidive du cancer. b) La seconde technique est la transplantation de spermatogonies autologues. Cependant, il est tres difficile d'isoler les cellules souches parce qu'elles n'ont pas de marqueurs morphologiques, antigeniques ou biochimiques. Ces techniques posent le probl~me de la contamination des pr6parations de tissu testiculaire par des cellules tumorales. La technique de transplantation de spermatogonies est en voie d'evaluation chez la souris. Les premieres exp6riences ont montr6 qu'on pouvait obtenir des spermatogonies humaines apr~s transplantation de cellules souches dans les tubes seminif~res de souris immunod6ficiantes. Cependant, si les spermatogonies adultes ont pu coloniser les tubes s6minif~res, et survivre pendant plus de six mois, elles n'ont pas donn6 lieu ~ une spermatogen~se. Le transfert de cellules germinales chez le singe est en voie d'evaluation. c) Une troisieme strategie est represent6e par les xenogreffes ectopiques de tissu testiculaire. De petits morceaux de tissu testiculaire de nouveau-n6s provenant de differentes esp~ces (souris, cochons, singe) ont et6 greff6s dans le tissu sous cutane de souris immunod6ficiantes castrees, permettant I'induction d'une spermatogenese. Une etude recente a fait 6tat de xenogreffe de tissu testiculaire adulte provenant d'hommes presentant une azoospermie obstructive et non obstructive chez la souris avec analyse ~ 15 jours, 1 et 2 mois. Les x6nogreffes ont survecu et ont etabli une vascularisation, mais une degen6rescence des tubules s6minif~res est survenue. Compte tenu des progres rapides dans le developpement de nouvelles strat6gies pour g~n6rer des spermatozoi'des partir de cellules germinales spermatogoniales ou de tissu testiculaire immature, la recommandation a ete faite de conserver chaque lois que possible du tissu testiculaire en cas de cancer chez I'enfant pr6-pubere. On estime que dans un delai de 10 a 15 arts, il sera possible de produire des spermatozoi'des a partir de cellules souches cryoconserv6es. Cependant, avant une application clinique, des probl~mes 6thiques et techniques subsistent. REFI~RENCES Boekelheide, K. : Mechanisms of toxic damage to spermatogenesis. (communication) Eberhard, J. et al. : Impact of therapy and androgen receptor polymorphism on semen quality in men treated for testicular germ cell cancer. (poster) Fossa, S. D. : Parenthood in survivors after adulthood cancer and perinatal health in their offspring. (communication) Hales, B. F. et al. : Impact of paternal exposure to chemotherapy on offspring. (communication) Huyghe, E. et al. (a): Fertility after cancer treatment: results of a large multicenter study. (poster) Huyghe, E. et al. (b) : What can be preserved, by performing a conservative surgery for germ cell testicular tumors? (poster) Jenkins, R. L. : Ensuring access to education and services on infertility for the underserved. (communication) Nohr, L. : Options for parenthood after cancer. (communication) Patrizio, P. et al. : Experience with xenografts and issues for safe usage in humans. (communication) Porter, K. L. : Effect of testicular edema on spermatogenesis in irradiated rat testes. (poster) Schlatt, S. Cryopreservation and transplantation of spermatogonia for preservation of male fertility. (communication) Schover, L. R. : The cancer experience and motivation for biological and social parenthood. (communication) Shetty, G. : Hormonal approaches to preservation and restauration of male fertility after cancer. (communication) Stahl, O. et al. : The impact of testicular cancer and its treatment on sperm DNA integrity. (poster)


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Eric Huyghe. Parenté après cancer: options actuelles et espoirs pour l'avenir, Basic and Clinical Andrology, 226, DOI: 10.1007/BF03034800