Analysis der Basalstoffwechselregelung in Abhängigkeit von Umweltfaktoren und Körpergewicht

Helgoland Marine Research, Dec 1966

1. An Albinoratten wurden zwei Fragenkomplexe untersucht, und zwar (a) in welchem Maß der Gasumsatz und das Körpergewicht durch Antithyreoidika, andere stoffwechselhemmende Substanzen, Hormone, Hormonbruchstücke und Alloxan verändert werden, und   (b) welche Schwankungen des O2-Verbrauches durch die Variabilität von Umweltfaktoren (Futteraufnahme, Umgebungstemperatur, Luftfeuchte, Luftdruck) erklärt werden können.     2. Alle Tiere wurden histologisch, histotopochemisch, teilweise biochemisch und quantitativ-morphologisch untersucht. Dadurch konnten die mit den verschiedenen Stoffwechselzuständen korrelierten morphologischen Zustandsbilder der endokrinen Drüsen und der Leber ermittelt werden.   3. Körpergewichtsänderungen und O2-Verbrauchsänderungen wurden als Zeitvariable besonders sorgfältig analysiert. Neben elementar-statistischen Tests und 2-dimensionaler Regressionsanalyse wurden zunehmend aus der höheren Analysis stammende numerische Verfahren verwandt; besonders wertvoll war die Einbeziehung linearer Differentialgleichungen und Differentialgleichungssysteme höherer Ordnung, außerdem die n-dimensionale Regressionsanalyse.   4. Alle stoffwechselblockierenden Substanzen führen zu Abklingvorgängen. Die analytischen Ausdrücke, partikuläre Integrale von Differentialgleichungen höherer Ordnung, gestatten eine genaue formale Beschreibung des Prozesses. Bei stark wirksamen Hemmern des Gasumsatzes setzt sich der Abklingvorgang, der als steadystate betrachtet wird, meist aus einem anfänglichen „pre-steady-state-Überschuß“, dem monotonen Dekrement und einer bald insuffizient werdenen Gegenregulation des Systems zusammen. Der O2-Verbrauch klingt endlich auf einen Minimalumsatz ab (O2-Bedarf bei vita minima). Der ganze Vorgang kann als sehr stark gedämpfter, aperiodischer Einschwingvorgang auf das neue Soll-Niveau gelten.   5. Zum aperiodischen Vorgang addiert sich bei inkonstanten Umweltbedingungen eine periodische Komponente, die meist durch Temperaturschwankungen erklärbar ist. Diese kurzzeitigen O2-Schwankungen können als Resonanzerscheinungen aufgefaßt werden, da bei unterschiedlicher, aber einfach proportionaler Amplitude regelmäßig übereinstimmende Kreisfrequenzen und meist auch Phasengleichheit festgestellt werden können. Es ist möglich, durch Pharmaka Phasenverschiebungen zu erzeugen, besonders aber die Resonanz zu hemmen. Dijodtyrosin wirkt ausnahmsweise als kräftiger Enthemmer, indem es die Eigendämpfung des Systems aufhebt.   6. Es ist möglich, die Saisonanpassung des O2-Verbrauches im Laboratorium zu imitieren. Langzeitige lineare oder exponentielle Umwelttemperaturänderung bedingt eine gegenläufige, langfristige Änderung des Gasumsatzes. Dieser Effekt kann durch chemische Blockade des Systems überspielt werden.   7. Durch Konkordanzanalyse und andere Verfahren kann gezeigt werden, daß der tierische Organismus ein System vermaschter Regelkreise ist. Homoiostase ist demnach ein Zustand, den der Organismus als ein vieldimensionales System voneinander abhängiger Veränderlicher durch dauernde Herstellung eines Fließgleichgewichtes aufrechtzuerhalten bestrebt ist. Absolute Homoiostase in lebenden Organismen gibt es nicht; die Überlebenschance besteht vielmehr gerade darin, daß sich das System unter gegebenen Umweltbedingungen statistisch „so gut wie möglich“ auf eben diese Bedingungen einstellt. Das Überleben ist offenbar ein statistisches Problem nichtlinearer Optimierung.

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Analysis der Basalstoffwechselregelung in Abhängigkeit von Umweltfaktoren und Körpergewicht

Analysis der Basalstoffwechselregelung in Abh ingigkeit von Umweltfaktoren und K/Jrpergewicht J.-H. SCHARF Analysis of the regulation of basal metabolism in dependence on environmental factors and body weight. In large-scale experiments carried out over a period of about 15 years, white rats were subjected to chronic treatment with antithyroid drugs, substances counteracting LANGERHANS'islets (mostly alloxan), hormone fragments, and native hormones respectively. The O~-consumption (mostly in an artificial microclimate) was measured in each test. The test batches were either gradually diminished by killing the animals one after another, to yield histological series in chronological order, or a whole batch was pooled together at the end of a test. In all experiments a relationship could be established between O2-consumption and the histology" "(histochemical tests included) of liver and endocrine glands. In a recent experiment, moreover, serum enzymes and the level of blood sugar were determined; a chromatographic analysis of thyroid hormone fractions and blood cells-counts were made. Combining these methods led to numerous variables suitable for numerical treatment. Besides a treatment of the data by elementary methods (variance analysis, t-test, U-test, linear 2-dimensional regression analysis), multidimensional space models, employing traditional and novel calculi were used. The regression equations in 23-dimensional statements were linear, quadratic and cubic. In a concordance analysis 25 variables were carried along. To develop a satisfactory theory, the coefficients of the differential equations underlying the material were determined by means of an approximation method suited for random samples subject to variance. For solution, integrals, polynomials of e-functions, using mostly the regression calculus in two steps were sought. The oscillations caused by environmental factors were extracted as the differences between the function values of the optimal particular and real integral and the empirical ordinates. This isolated swinging remainder was analysed following FouriEr. The spectra or the oscillation portions themselves were brought into functional relation with one another by means of functional operators always controlled by hetero- and auto-correlation. The model of the control of metaboIism by the diencephalicpituitary-thyroid-system could thus be reduced to an n-dimensional linear space model, which, however, is not quite satisfactory. - H I S T O L O G I S C H E B E F U N D E ALS BELEGE D E R T H Y R E O H Y P O P H Y S A R E N S T O F F W E C H S E L R E G E L U N G E t w a bis zum Jahre 1950 w a r den Histologen durch die grundlegenden Untersuchungen WATZKAS (1934, 1936, 1938, 1941a, b, c, 1942, 1943, 1950) bekannt geworden, daf~ die U m w e l t t e m p e r a t u r die S t r u k t u r der Schilddri~se beeinflussen kann. Untersucht man die G l a n d u l a thyreoidea bei totgeborenen, reifen Kindern, d a n n zeigt sie das Bild der ,,Ruheschilddriise"; im Gegensatz dazu ist das Organ bei Leben& geborenen, die etwa 24 Stunden post partum verstarben, hoch akfiv. Wildlebende S~iuger der gem~ii~igten Zonen weisen im Sommer ,,Ruheschilddriisen" auf, im Winter dagegen aktivierte. Handelt es sich um Winterschl~ifer, dann erscheint die Sommerschilddriise aktivier~:, w~ihrend im Winterschlaf die Ruheform obligat ist. Hindert man ein Tier am Winterschlaf, so verh~ilt es sich wie ein Vertreter einer winterwachen Art: Die Glandula thyreoidea nimmt alle Kennzeichen der Aktivierung an, die Abb. 1: MenschlicheStapelschilddrfise (Ruheschilddr~ise),30j~.hrigerMann. Der Patient litt an einer Thyreotoxikose und war bereits zweimal operiert worden. Vor der 3. Operation wurde mit MethylthiouraciI+p-Hydroxypropiophenon 4 Wochen lang vorbehandelt. Das Operationsmaterial zelgt das Bild der fast vSIlig normalen RuheschilddriJse, der Grundumsatz yon anf~inglich + 25 °/0 nach KROGrtwar normalisiert. Die Operation h~tte nach heutigen Erfahrungen unterbleiben kSnnen. (Susa, Haematoxylin-Eosin) 185:1. (Aus H~.UMANNet at. 1959) wesentlich iiber den Sommerzustand hinausgehen. Der schlupfreife Vogel im Ei verh~lt sich wie ein mens&licher Fetus in utero: Die Dri~se ist ruhig gestellt. Der gescMfip~e NestfliJchter - etwa ein Hiihnchen - l~it~t sich direkt mit dem S~iugerjungen nach der Geburt vergleichen: Die Schilddr~ise ist hochaktiv. Im Gegensatz dazu ist die Glandula thyreoidea des frisch geschliJpi~en Nesthockers, den noch £iir einige Zeit die Nestw~irme umgibt, vorerst ein ,,Ruheorgan". Aus diesen Befunden l~ii~tsich abteiten: Die Gtandula thyreoidea ist in die Regelung der KSrpertemperatur eingeschattet. In warmer Umgebung (bei geringem W~irmebedarf des Organismus) liefert das Organ wenig stoffwechselaktivierende Hormone, w~ihrend in kalter Umgebung (bei erh~Shtem W~irmebedarf) die Hormonproduktion gesteigert wird. Da einigermat~en sicher bekannt ist, daf~ der Basalstoffwechsel linear vom Titer der stoffwechsetaktivierenden Schilddriisenhormone abh~ingt, heii~t dies: In kalter Umgebung steigert die Schilddriise die Abgabe yon Thyroxin (und wenn n&ig yon Triiodthyronin), was eine Steigerung der Verbrennungsprozesse zur Folge hat. Dies wiederum bedingt eine erh/Shte W~irmeproduktion. Damit hat der homoiotherme Organismus eine sichere Regelungsm/Sglichkeit fiir die K/Srpertemperatur zur VerftiPK eC EA eC PK Abb. 2: Schilddriise eines Erfrorenen. Kolloidverfl{issigung,Epithelabs&ilferung (EA), Proliferationsknospen-Epithelpapillen (PK) und endoepitheliale Capillaren (eC) als Zeichen h6chster Aktivierung. (Susa, Azan) 935:1. (Nach WATZKAaus SCttARF1963) gung, freilich nicht die einzige. Uber Grunds~itzliches der Problematik der Stoffwechselregelung berichteten in neuerer Zeit Dr,ISCHEL (1959/60, 1961, 1964) und LOCKZr,( 1964 ). Weitere Befunde WATZKAS( 1942, 1950 ) zeigen ganz deutli& die Abh~ingigkeit des Geschehens yon Organen, die der Schilddriise tiber- oder belgeordnet sin& Der Erfrorene besitzt eine hochaktive Schilddriise, wenn auch dutch den allzugrot~en langdauernden W~irmeverlust der Tod nicht verhindert werden konnte (Abb. 1 und 2). Erfriert aber ein Mensch im Alkoholrausch, dann fehlt die Schilddriisenaktivierung. Die Narkose des Zwischenhirns verhindert den normalen Ablauf des Regelungsgeschehens. Es ist allgemein bekannt, daf~ beim menschlichen Weibe zum Ovulationstermin die Basaltemperatur ansteigt. Injiziert man einem Menschen oder einem Versuchstier Thyroxin, dann steigt die Zahl der Reticutocyten im Blur signifikant an. Zum Ovutationstermin ist nun regelm~iflig die Reticulocytenzahl synchron mit der Basaltemperatur erh~Sht, ein Hinweis dafiir, daft die Ovulation mit einer tempor~iren S&ilddriisenaktivierung gekoppelt ist. Bereits RoooxvlrscH (1889) konnte sichern, daft die &irurgis&e Entfernung der Schilddrtise zu tiefgreifenden Anderungen im zellul~/ren Aufbau des HypophysenSt Scap fl fl Scap Abb. 3: Normaler Hypophysenvorderlappen einer Ratte. Zelliibersi&tsbild. a = a-Zellen, = fl-Zellen, y = 7-Zellen, St = undifferenzierte Stammzellen, Scap = Sinuscapillaren. (Susa, Azan) 935:1. (Aus SCHArI,~1963) vorderlappens fiihrt. Anstelle der sonst so ,,bunten" Bilder (Abb. 3) kommt es zu einer deutli&en Typenverarmung, weil grot~e Zellen auftreten, die s&nell zerfallen, aber stets wieder na&gebildet werden: die Thyreoidektomiezellen oder T-Zellen (Abb. 4). Dieser Effekt wird aber genauso dur& Radiothyreoidektomie mlttels 131j oder &emische Schilddriisenblo&ade mit Thiouracilen erreicht. Durch Untersuchungen yon GR~ER et al. ( 1948-1962 ) wie auch SCHARF,EHRENBRAND& F6~s:r~R ( 1954 ), F6RST~R et ai. (1955), SCHAtF ( 1955, 1961, 1963 ) ist heute sicher, dag die T-Zetlen - die gr6gtenteits aus y-Zellen, zum Tell abet auch aus fi-Zellen entstehen - ein Hormon produzieren, das die Proliferation der Glandula thyreoidea anregt, das Thyreoproliferin. Bei fehlender Schilddriise ist nattirlich die T-Zellentstehung bedeutungslos, wird aber reget~ m~ifgigbeobachtet. Sinkt der Basalstoffwe&sel bei intakter oder zumindest teilweise funktionsf~ihiger Schilddriise kritisch ab, dann werden in der Adenohypophyse die/3-Zellen adenomAbb. 4: T-Zelladenom im Hypophysenvorderlappen einer Ratte nach chronischer Behandlung mit Methylthiouracil bis zur Kropfbildung (,,&emische Thyreoidektomie ). jT = jugendli&e, wohlgranulierte T-Zelle, aT = alte, zerfallene T-Zelle. Glei&e Zustandsbilder findet man ha& chirurgis&er Schilddrlisenexstirpation, daher die Bezei&nung ,,Thyreoidektomie-Zellen" (TZellen), abet auch nach 131 J-Behandlun ~c~. Stoffwechsel chronisch deprimiert. (Susa, Azan) 935:1 Abb. 5: Sogenanntes transitorisches fl-Zelladenom als Zeichen einer suffizienten Gegenregelung gegen den Stoffwechselabfall bei &ronischer Jodgabe (250 mg NaJ/kg, 47 Tag@ Der Oe-Verbrau& stieg nach initialem, kritischem Abfall bis zur T6mng kontinuierlich wieder an. a = aZelle. (Susa, Azan) 935 :i. (Aus SCHARF1963) artig vermehrt (Abb. 5). Diese Zellen produzieren niimlich das Thyreosektretin, die wesentli& l~inger und besser bekannte Fraktion des TSH-Gemisches (das ha& heutiger Kennmis mindestens noch eine dritte Fraktion enth~ilt, den Exophthalmus-Faktor). MODELLVORSTELLUNGEN ZUR KYBERNETIK DES BASALSTOFFWECHSELS Hier kann ni&t ausfiihrli& auf den ganzen Befundkomplex eingegangen werden, tiber den einschl~igigeUbersi&ten (ScHal~F 1955, 1961, 1963) existieren. Die Mute bekannten Haupttatsa&en erlauben folgende Modellvorstellung: Das ZwischenhirnHypophysenvorderlappen-Schilddriisen-System besteht im wesentlichen aus zwei parallel ges&alteten Hauptregelkreisen. Deren Darstellung als offene Kausalkette rei&t zur Erkl~irung nicht aus, weshalb das Modell der cyklis&en Kausalit~it eingefiihrt werden mug (ScHAF 1963). r3ber dieses Modell kommt man zum Blo&schattbild der Abbildung 6, das mit dem bisher Bekannten iibereinstimmt, was aber nicht heigen mug, dag es nicht eines Tages revisionsbediirfldg werden k6nnte. Altere Modelle sind bei SCI~ARF( 1963 ) aufgefiihrt. Beniitzt man nun das Blockschaltbild als Basis, dann ergibt sich eine Falle neuer Fragen. Die Hauptfrage scheint zu sein: wie ,,macht es" der Organismus, um mit den Schwankungen der Umwelttemperatur fertig zu werden? Es steht also wieder das ,,black-box-problem" an, allerdings in einer bereits zugespitzten Fassung. Wir wissen immerhin, dag eine Schilddriise, ein Hypophysenvorderlappen, ein Zwischenhirn und eine ganze Reihe yon Hormonen beteiligt sind. BIOMETRISCHE UND MATHEMATISCH-STATISTISCHE ANALYSIS DER BIOKYBERNETIK DES GASSTOFFWECHSELS E r f a s s u n g y o n K l i m a f a k t o r e n a l s S t 6 r g r / S g e n d e s B a s a l s t o f f w e c h s e l - s t e a d y - s t a t e d u r c h m e h r d i m e n s i o n a l e R e g r e s s i o n s a n s ~ i t z e Nachdem sich unser 'ream allm~ihlich vorgetastet hatte, entschlossen wir uns im Sommer 1961, ein grog angelegtes Tierexperiment mit 96 m~innli&en (erwa&senen) Ratten anzusetzen. Da die Befunde bereits gr6gtenteils publiziert sind (die histologis&e Auswertung ist noch ni&t abgeschlossen), soll hier nur ganz kurz auf die Ergebnisse hingewiesen werden. Wie Abbildung 7 zeigt, verhielten sich die mittleren Maxima bzw. Minima yon T = f (t) und V02 = F (t) gegensinnig zueinander, die Regressionsgeraden liefen iiber das Gesamtintervall t = 0, 1, 2, . . . , 45 Tage entgegengesetzt zueinander. Die Temperaturwerte sind Registrierstreifen des Amtes fiir Meteorologie und Hydrologie Halle (Saale) enmommen. Der Tierstall wurde st~indig yon Augenturk durchstr/Smt, weshalb die Augentemperatur zugrunde gelegt wurde. Im Verlaufe der weiteren Auswertung zeigte sich, dag diese Versu&sanordnung viel zu grob ist. Trotzdem lieiken sich interessante Einzelheiten feststellen. Nachdem zun~ichst zweidimensionale Regressionen zwischen den interessierenden Variablen gesch~tzt worden waren, wurden fiir die 8 verschiedenen Versuchsgruppen 23-dimensionale iineare und quadratische sowie 23-dimensionale lineare bis kubische Regressionen angesetzt. Wie die multiplen Korrelationskoe£fizienten ffir die Restpolynome nach Ausschaltung der j /,4,ypo#halotmus ~oph./on_____I~) Hypophysensff~l .~ ~ 1 . 1 ~ ~ Abb. 6: Blockschaltbild zur Darstellung des Informationsflusses in den beiden Hauptregelkreisen des Zwischenhirn-Hypophysenvorderlappen-Schilddriisen-Systems. Der sekretorische Regelkreis (fl-Zellen des HVL - Schilddriisensekretion - Thyroxin - Serumthyroxinspiegel [Grundumsatz] - jodrezeptor des HVL - fi-Zellen des HVL) ist ein Proportional-DifferentiaiHalteregler, der durch das Zwischenhirn (Hypothalamus) zeitweilig ~ehemmt werden kann (fakultativer Folgeregler). Das System kann in geringem Matke durch Wegfall der Hemmung, in st~rkerem Mat~e durch VergrSi~erung des Stellgliedes (Schilddriise) aktiviert werden. Hierf~ir existiert ein zweiter, parallel geschalteter Regelkreis. Als reiner Folgeregler bedarf er eines Zwischenhirnimpulses, durch den der Regler (7-Zellen) zur T~tigkeit (Sekretion) angeregt wird; bei hoher Belastunb~Umwandlung yon y-(notfalls auch fl-)Zellen in T-Zellen. Der Reaktionsweise des zweiten, proliferatorischen Systems nach zu urteilen, handelt es sich bier um einen Proportional-Integral-Folgeregler. Die negative Riickkoppelung sehlieikt den Regelkreis zwischen Peripherie und Hypophyse. Die Fiihrungsgr6t~e Zwischenhirn erh~ilt ebenfalls Informationen nach dem Riickkoppetungsprinzip (hier weggelassen). (Ver,indert nach SCHAI~Fet al. 1959, SCHAR~1961, 1963) Analysis der Basatstoffwechselregelung nichtsignifikanten Glieder ausweisen, ist trotz des erheblichen Rechenaufwandes nur ein relativ geringer Prozentanteil der Variabilidit des O2-Verbrauches dutch die signifikanten Variablen erki~irt. Einzelheiten k6nnen den Ver6ffentlichungen yon SCHARF et al. ( 1964 ) sowie SCHARF, SCHMIDT & MA~ZOT~O ( 1964 ) entnommen werden. Als Zusammenfassung sind die Daten in Tabelle 1 und 2 angegeben. A n a l y s e v e r b e s s e r t e r M e l ~ r e i h e n d u t c h R e g r e s s i o n s r e c h n u n g z w e i d i m e n s i o n a l e Die SchluBanalyse machte deutlich, dai~ wesentlich neue Erkennmisse nur durch Verfeinerung der Mei~technik zu erreichen sind. Es ~¢urde daher im Sommer 1963 ein neuer Grof~versuch mit 168 erwachsenen m~innlichen Ratten angesetzt. Sie wurden in 8 Gruppen unterteilt, die wie folgt behandelt wurden: NaC1 (Kontrolle), MethylAbb. 7: Auswertung eines Stoffwechselversuches (Kontrollgruppe 1961). W~ihrend die Umwelttemperaturkurve ~iber das ganze Intervall linear leicht ansteigt, f~illt die Kurve des 02Verbrauches. Dem mittleren Temperaturminimum entspricht ein mittleres Stoffwechselmaximum (0. bis 24. Tag), dem Temperaturmaximum (2. Versuchsh~ilEe) ein Gasstoffwechselminimum. (Nach SCHARF,SCHMIDT,KAMINSKI& MARZOTKO1964) 21 2L 12 16 N I 9 n =4s r=0,0175 2~ >>O,l OL-f ~2# T=15,872~-0,01830~ n =2~ r=-0,0580 thiouracil (MTU), p-Hydroxypropriophenon (POP), Dijodtyrosin, POP + MTU, Dijodtyrosin + MTU, Alloxan und Alloxan + MTU. Gepriitt wurden die Funktion des O2-Verbrauchs (unter Behandlung) als Funktion yon Zeit (X Dosis), K6rpergewicht, Umgebungstemperatur, Luflcfeuchte,LuEdruck und Futterverbrauch. Neben dem O~-Verbrauch wurden auch physiologische und biochemische Variablen untersucht. Der O~-Verbrauch wurde nach einem an McLAGAN & SHi~AHAN ( 1950 ) ankniipfenden verbesserten Verfahren gemessen. Im Tierstall wurden laufend und vollautomatisch Temperatur (Abb. 8), Lut~druck und LuEfeuchte registriert, in den Stoffwechselmeflgef~igen Temperatur und Dru& mehrfach visuell abgelesen (vgI. SCHARFet al. 1965). ~" I F--, " " ; " . . Va2=~75X45e-O, O871SO ¢ n =I03 b * 0 ~ 2P< O,O0000OOl r =- D,8720 "~2P< O,ODD0000l 07 5 10 15 6ruppe 5; NOmfPOP+25mqMTU/kq" Tag 20 25 30 35 ~0 ~5 50 ";S. . . . ~0fin VerS~chMa~en Abb. 9" Lineare Approximation des Stoffwechseldekrementesbei durch Methylthiouracil+ POP-schilddriisen- beziehungsweisehypophysen-blo&ierten Ratten. Ordinate = relafiver Gasumsatz. (Nach SCHARF,MARZOr}CO,SC~MIDT,B0CZCMANN & MAISZER1965) Als repr~isentative Beispiele fiir ein analytisches Vorgehen seien aus jedem Ansatz Gruppenbearbeitungen herausgegriffen. Die lineare Einfachregression des retativen O2-Verbrauchs der Ratten (unter MTU + POP) nach der Z e i t findet sich in Abbildung 9 (auf die eigentliche Nicht-Linearit~it der Beziehung wird no& eingegangen). Tabelle 3 faflt die Befunde (Regression: O2-Verbrauch gegen Zeit X Dosis) zusammen. (Die Tabelle 3 dient zugleich als Beispiei fiir den Vergleich der linearen Regressionen O2-Verbrauch : gegen Umgebungstemperatur, gegen LuEfeuchte, gegen Luffdruck sowie K~Srpergewicht gegen Zeit X Dosis.) An den Paarungen: Kontrolltiere ------POPbehandelte Tiere; POP + MTU-Tiere -- Alloxan + MTU-Tiere ergeben sich identische Funktionen. (In den iibrigen Paarungen bestehen zumindest Unterschiede zwischen den absoluten Gliedern der Funktionen; SCHAI~F,MARZOTKO,SCHMmT,BI~OCI~MANN& MAISZER1965.) . ~ ~ ~ ta~ m 0a I=I g~ N ~ o O N .~d c a ~= r ~ N ~ ~.~ ~ N ~v ea ~.~ r ~ r F i I ~ ~ l ~ t ~ I i i i NaCI n=102 MTU n =102 POP n=lOl J.-H. SCHA~ TabelIe 3 O~-Verbrauch gegen Zeit ?< Dosis. Vergleich der linearen Regressionen aus allen Versuchsgruppen: Varianzvergleich (F-Test) sowie t-Test fiir lineare Koeffizienten bi und absolute Glieder ai. Identis&e Funktionen ergeben sich in den Paarungen: Kontrolltiere POP-behandette Tiere; POP+MTU-Tiere Alloxan+MTU-Tiere. In den iibrigen Paarungen bestehen zumindest Unters&iede zwls&en den absoluten Giiedern der Funktionen. Na& SC~ARF,MAI~ ZOTKO,SCHMIDT,BR'0CKMANN& MAISZER.1965) Hogl n=lO2 unz~en:-= idenEs&(b~o& ae oa:)/ ¢ nrc/q~id~nEe'sca (& =& : cz~~a:') Mch z/mrandege Fe/der (Diagona/e) , t/eryeEh 2#:schen den z v 2verscaieo'Pnen 2"ee:punTGe~ .~e~b'~e:em TeiZ#o[Zel~[ivem ez':~erSz~ichpro~e. Setzt man als Argument das K / S r p e r g e w i c h t (Abb. 10), dann zeigt sich, daf~ yon 8 Gruppen die Mehrheit, n~imlich 5 (NaC1, MTU, POP, P O P + M T U und Alloxan + MTU) Funktionen des Typs Vo~ = A e ~ kg Vo2 = bo + bi kg -1 geniigen; in 2 F~illen (Dijodtyrosin, Dijodtyrosin + MTU) ergaben sich Hyperbeln vom T y p (1) (2) und nur in einem - nicht signifikanten - Ansatz (Alloxan) war der lineare Funktionstyp Vo~ = a0 + al kg am besten erfiillt. Hier werden - wie in den weiteren BeispMen - als Ordinaten die Werte des absoluten O~-Verbrauchs angesetzt. Aus dem (no& unvertSffentlichten) statistis&en Material geht hervor, dat; die Abh~ingigkeit des Oe-Verbrau&s vom (3) 02- Verbrouch [ Li÷er .k-7] " • +++,~ • . Q • " ,~ • ~ • 4~// ? a¢ 2 ae / / / / - " I n : 1 o l I " = o,,~<76z ~ . 5738bs . 12p<k,l-lo-6 . re2: O,2596e O, 7005 kg x ", n = lOl x. r =0,B370 : ~ =I6,2175 2P(< O,l'lO -1s I Vo2: ~3072-6,~ez~9 ~¢" 7 I n : 101 I r = - O , 5112 I ~ = -E,~176 I 2 P ( 0,1. I0 - 7 k~r I Raffengewichf in k g Gruppe3:/OOmgp- Hydroxyproplbphenon/kg.Tog Abb. i0: Anpassung des absoluten O-2-Verbrauches bei dutch 100 mg POP/kg X Tag hypophysenblockierten Ratten in Abh~ingigkeit yore K~Srpergewicht durch lineare Funktion, Hyperbel und Exponentialfunktion zur Ermittlung des Anpassungsoptimum. Beziehung am besten durch eine e-Funktion darstellbar. (Nach SC~tAitF,MA~ZOTIIO,SC~tMIDT& Tm~E 1966) KSrpergewicht am deutlichsten ist, wenn die Ratten durch P O P hypophysengeblo&t sind (Abb. 10). P O P hat, obwohl es das halbe Molekiil des Dihydroxydiaethylstilben ist, selbst keine 6strogene Wirkung, sondern blockiert die adrenocorticotrope Funktion • . ~ e e H ~ZuffPeuch t'e in % / v~=-O,8~66+O,O~28099 H =102 r=0,7503 2P <0,1.10"t~ ~o to ' ~ Oruppe 2 "-2$mg kle~hygfhiour=cil /k~. rc~g 6'o Abb. t2: Unter bewuf~ter Nichtbeachtung der Nichtlinearltiit dutch Regressionsgerade dargestellte Abh~ingigkeit des O2-Verbrauches yon der Lui°cfeuchte bei total schilddriisenblo&ierten Ratten. (Nada SCHARF,MARZOTKO,SClqMIDT,GROH& WICHMANN1965) (a-Zellen) des H V L und wirkt indirekt auf die Schilddrtise (Literatur bei SCHARF, EHRENBRAND ~R; GOLIAI:I 1960, EHRENBRAND,SCHARF & OSTER 1960, SCHAR~ 1963). In Abbitdung 8 war die vorgegebene T e m p e r a t u r k u r v e T = f (t) verans&auti&t worden. Setzt man den O2-Verbrau& nach dem Ansatz Vo2 = a + b T (4) in Abh~ingigkeit yon der T e m p e r a t u r , dann 1/if~t si& der mittlere lineare Anstieg des Gesamtumsatzes als Funktion der T e m p e r a t u r erfassen. Eine solche findet sich (unter allen Einflut~nahmen) nur unter Behandlung mit Dijodtyrosin (Abb. 11), welche ein in Richtung auf Poikilothermie umgestimmtes Stoffwechselverhalten bedingt. Daf~ die Punkteanordnung eine systematische, nichtlineare Abweichung yore Typ der Geraden erkennen t~if~t, die am besten durch ein F o u ~ R - P o l y n o m erfaf~t werden Vo;O~-Verbrauch[Li['er. h" ~] 3 Abb. 13: Schwache iineare Abh~ingigkeit des Sauerstoffverbrauches yore Luffdruck bei Ratten unter Medikation mit MTU+Dijodtyrosin. Starke Streuung in Ordinatenrichtung. Ein Lufidruck p = 700 mmHg wurde Po = 0 gesetzt, fiir die graphische Darstellung die Abszisse aber in gewohnter Weise beziffert. (Aus SCHA~F,M~ZOT~O, SCHMm%GtOH & WIC}iMa~ I965) VOZ: 02-Ve,~bmuch[Li~er.h't~ Vo~=0,Sg2Z~+0,001360 Cal/Tag n =lO0 r =0,8078 =~,8320 2p<D¢l.IO "7 ,° • 700 300 ~O ~00 ~00 BOnu 900 IOOO /ZOO 1200 Oruppe 7: D~smah~ 200 mg AIIoxan/ kg ; regetmd/3/g 3,3m/O, 85%lge Na£l-lbL~un4/Icg• TaEf 7a0o ~&0 lg00~ Fulter~alnahrne let Cczl/r~zg Abb. 14: Lineare Abh~ingigkeitdes O~-Umsatzes vom Futterverbrauch bei alloxan-diabetischen Ratten. Dutch sofortige Metabolisation der Nahrung wird die Gr~ii~e des Gasumsatzes der aufgenommenen Calorien-Menge stochastischproportional. (Nach Sc~tA~v,MAt~ZO~'KOS,C}~MIDT & T~I~t~ 1966) kann, soil vorerst auf~er acht bleiben. Bei SCHARF, MAr,ZOTKO, SCHMII)T, GRO}~ & WICI~MANN ( 1965 ) find die Befunde tiber die linearen Regressionen aus allen 8 Versuchsgruppen zusammengefat~t. N i m m t man start der Temperatur die relative L u f t f e u c h t e in Stall und Laboratorium als unabh~ingige Variable, dann l~if~tsich fiir durch M T U schilddriisenblockierte Tiere deutlich eine lineare Abh~/ngigkeit des Oe-Verbrauchs zeigen (Abb. 12)• Auch hier liegt eigentlich eine vorderhand unberiicksichtigt bleibende S~igezackenkurve J.-H. SCHAVF, (FouRiEi~-Polynom) vor. Erw{ihnt sei, daft bis zu einer Lufldeuchte yon etwa 60 0/0 HsO-Dampf der systematische nichtlineare Kurvenzug erhalten bleibt, also eine phasenhaflte Regelung abl~iuflc. Bei h/Sherer Lufffeuchte wird offenbar das System insuffizient, denn die Streuung ist dann unmotiviert. Fiir alle 8 Versuchsgruppen sind die Befunde bei SCHARF, MAI~ZOTKO,SCHMIDT,GROH & WICHMANN ( 1965 ).zusammengefagt. In Abh~ingigkeit yon der Luflcfeuchte ist der Gasstoffwe&sel b e i 6 Versuchsgruppen (MTU, POP, POP + MTU, Dijodtyrosin + MTU, Alloxan und Alloxan + MTU) yon den insgesamt 8 dur& signifikante Regressionsgeraden darstellbar. Wenn der L u f t d r u c k als Argument gesetzt wird, ist eine signifikante Regression nur mehr bei einer einzigen Versu&sgruppe £estzustelten, n~mlich bei schilddriJsen- und hypophysen(fl-Zellen)-geblo&ten Tieren (MTU+Dijodtyrosin) (Abb. 13). Als weitere Variable wurde der F u t t e r v e r b r a u c h (Standard-Digit, gemessen in Cai) zum O:>Verbrauch in lineare Beziehung gesetzt. Aus Abbitdung 14 (Mef~werte fiir alloxandiabetische Ratten) ersieht man, daft die aufgenommene Futtermenge weitestgehend sofort verbrannt wird, da durch ZerstiSrung der fl-Zellen des Inselapparates die Kohlenhydratspeicherungsf~ihigkeit erlos&en ist. In der Kontrollgruppe ist dies nicht der Fall. Andere Versuchsgruppen zeigen den Effekt weniger deutlich, da das Inselzellsystem nicht direkt angegriffen wurde. Werden alloxandiabetische Ratten dutch MTU-Medikation ges&fitzt, verhalten sie si& in bezug auf O2-Verbrauch in Abh~ingigkeit vom Futter wie Normaltiere. (Ein Verglei& der Regressionsfunktionen fiir alle 8 Versuchsgruppen findet sich bei SCHAI~F, MAe,ZOTXO, SCHMtDT& THIELE1966). Von Interesse ist weiterhin der Verlauf der K ~ r p e r g e w i c h t - Z e i t - Beziehungen. An der Gewichtsiinderung yon durch Dijodtyrosin hypophysenblockierten Ratten nach der Zeit wird beispielsweise eine nichtlineare, aus rechentechnischen Griinden an ein rationales Polynom 6. Grades angepat3te Beziehung erkennbar. Im Versuchszeitraum werden 2 vollst~indige und eine unvollsdindige Periode durchlaufen. Bemerkenswert ist die Lage des ersten Maximum am 16. Behandlungstag, einem Terrain, der den Chirurgen seit langem als kritisch gilt, wenn zur Strumektomievorbereitung der Basedow-Krankheit mit Jod behandelt wird. Im ganzen gesehen liegt ein phasenhafLes Oszillieren des K~Srpergewichts vor. W~ihrend bei Mitfiihrung aller 1078 Punkte im linearen Ansatz nur eine Irrtumswahrscheinlichkeit yon 2 P < 0,001 unterschritten wird, geniigt fiir die gleiche Signifikanz in einem Ansatz 6. Grades bereits die Einarbeitung d e r n u r n = 56 Tagesmittel. Das Verhalten der KtSrpergewichte in den anderen Gruppen ist andernorts beschrieben (ScHAItF, MAI~ZOTKO,SCHMIDT,BROCKMANN& MAISZER1965. A u f s p a l t u n g y o n O 2 - V e r b r a u c h s k u r v e n S c h w i n g u n g s a n t e i t d u r c h e x p o n e n t i e l l e F o u R I E R - A n a l y s e i n A b k l i n g R e g r e s s i o n u n d u n d Um die Umweltvariablen ats St~Srgr~Sl3ensch~irfer fassen zu ktSnnen, wurde ein anderer Weg der Analysis beschritten. Wie SCHAi~F, P~IL, MAXZOTKO & SCHmDT Analysis der Basalstoffwechsdregelung ( 1965 ) n~iher begrfindeten, w a r es yon Vorteii, nidat einfach als Werte fiir Umgebungstemperatur, Luftfeuchte und Luflcdruck die Ordinaten der Registrierstreifen zu verwenden, sondern ,,aktuelle" Werte zu berechnen, die Vorgeschichte (5 Stunden vor dem Stoffwechselversuch) und Messungen in den O~-Met~gef~it~en enthalten. D a Tiere mit deprimiertem Gasverbrauch weniger W~irme entwickeln als solche mit normalem oder gar erh~Shtem, ergibt sich - fiir alle Versuchsgruppen zusammengenommen - statt eines Ordinaten mitgefiihrt wurden. sionskurve OscilioEonendenZufffemperMur in Sfol[ undLahora?o/-ium w~hrend des Varauckszeifraume~ Abb. 15: O b e n : Temperaturverlauf in Stall und Laboratorium unter Berii&sichtigung der durch die Binnentemperaturen in den Meflgefiii~en erkl~irbaren Streuung. Anpassung an ein gemischtes Polynom aus t e-Funktionsglied (langzeitiger Temperaturanstieg) und FourtlERFunktion mit 23 Harmonischen (kurzzeitige Oscillationen). Die Irrtumswahrscheinlichkeit konvergiert gegen 0. (Nach SC*tARF, PElt, MARZOTIiO& ScrtMn3T 1965). U n t e n : Darstellung des rein periodischen Anteiles der Temperatur-Tagesmittelwert-Kurve durch Abspaltung des exponentiellen Anteiles. (Nach SCHARF,PzI~, MARZOr~O& SCHMmT1965, ver~indert) Kurvenzuges ein Streuband (Abb. 15a). Gegen Versuchsende wurden gem~ii~ P r o g r a m m Tiere zwe&s hismlogischer Aufbereitung get/Stet, was wegen des erheblichen Arbeitsaufwandes an diesen T6tungstagen die Stoffwechselmessungen verhinderte. Es lagen somit jenseits des 48. Versuchstages keine ~iquidistanten O2-Messungen mehr vor, weshalb fiir die FOURIER-Analysen -- die ~iquidistante Met~werte und Teilbarkeit der Punktzahl durch 4 voraussetzen (RuNcE-Faltung) -- nur die ersten 48 iiquidistanten Wie Abbildung 15a zeigt, wurde durch den Streubereich zun~ichst eine RegresY~, = Toezt (5) gelegt und yon dieser der oszillierende Anteil (Abb. 15b) abgespalten. Der oszillierende Anteii wurde nach FOtmlER unter Mitfiihrung yon 23 Harmonischen analysiert: "~ a_ rc'* b ( 6 ) (7) J.-H. SCHA~F ~, = 0,5ao + 23 Z (ak cos kcot + bk sin kcot) + 0,5a24cos 24cot k = l Addiert man nun Y~,(;) + ~(~) = T~ so geht die weig ausgezogene Kurve (Abb. 15a) genau durch die vorgegebenen Tagestemperaturmktet. Der steigende exponentielle Trend, der bel der Temperatur willkiirlich vorgegeben wurde, wird nun yon den Kontrolkieren durch einen langzeitig fallenden exponentiellen Trend des O2-Umsatzes beantwortet. Die Beziehung ist n~iherungsweise linear. Es konnte also gezeigt werden, daf~ die Salsonanpassung des O2-Verbrauches freitebender S~iuger im Laboratorium imitiert werden kann: Der langzeitige Trend des Gasstoffwechsets ist der langfristigen Umwelttemperatur~nderung entgegengerichtet. Nach dem gleichen Ansatz wurden die Zeitreihen der Lui~feuchte und des Luflcdruckes analysiert, ebenso ftir alle 8 Versuchsgruppen die Zeitreihen des O.2-Umsatzes. Als vollst~ndiges Beispiel bietet Abbildung 16 die Analyse des Gasstoffwechsels £iir die mit MTU stoffwechselgedrosselten Ratten. Abbildung 16a zeigt, dag mit nur einer e-Funktion das kr~if~igeStoffwechseldekrement zu Versuchsbeginn nicht erfagt wird. In Abbildung 16d ist das Spektrum der Harmonischen dargestellt. Signifikant sind die 1. Harmonische (Hauptweile) und die 3. Harmonische (2. Oberwelle), w~ihrend die 2. Harmonische (1. Oberwelle) deutlich unterdr~ickt ist. In Abbildung 16e ist das un~ibersichtliche FO~RIER-Polynom gekiirzt geschrieben. Der sich ergebende Kurvenzug geht genau dutch die vorgegebenen Tagesmittel des Oe-Verbrauchs. D i e A n a l y s e a l s R e s o n a n z a u f k u r z z e i t i g e r O s c i l l a t i o n e n d e s O a - U m s a t z e s d i e S c h w i n g u n g e n e i n i g e r K l i m a v a r i a b l e r In der ~iugerst tr~igen endokrinen Regelung sind die bier aufgezeigten Phiinomene als ,schnell" anzusehen. Fiir wirklich schnelle Steuerung hat der Organismus das Nervensystem zur Verfiigung. Als Ubersicht sind in Abbildung 17 alle 11 Spektren zusammengefat~t. Es ist sofort zu erkennen, dag in der Kontrollgruppe (Gruppe 1), unter POP-Behandlung (Gruppe 3), unter Dijodtyrosin-Einflug (Gruppe 4) und bei alloxandiabetischen Ratten (Gruppe 7) der Typ des vorgegebenen Temperaturspektrums wlederkehrt, am deutlichsten in Gruppe 4. Das Spektrum des Luflcdruckeswird yon MTU-behandelten Abb. 16a bis e: Komplettes Beispiel der Analyse des Gasstoffwechselsdurch exponentielle Regression und FouRieR-Interpolationbei total schilddri~senblo&iertenRatten. (a) Megwerte des relativen O~-Verbrauches und lineare Regressionskurve. (b) Mef~werteunter Ordinatendehnung aufgetragen mit eingezeichneterAbklingfunktion. (c) Rein periodischer AnteiI yon der Kurve der Tagesmittelabgespalten. (d) Spektrum der Harmonischengem~if~ Ck = + (ake + bl~'~)°,5. (e) Fom~R-Synthese und Addition des exponentiellen Dekrementes. (Nach Sc~*~F,PeIL,M*RZOT~O& SC~mDTt965) . ° • . . . - . ! 5 10 15 20 25 30 ~5 ~0 #5 Zeb~£nVers~¢hsfc~gen -o,~ 1 ICkl o 105 . ' : " - ~ . ,-:_....:_.. 1 5 1o I~ 20 25 30 35 ~0 ~ Zet~ in Ver~=chs~'~ge.n ~Zi=Vo~Ae-;'÷i 5 tO 15 20 25 30 35 4;0 ~'5 ZeL~in Ver~=chs~c~gen 7 2 3 15 76 /7 /8 19 20 21 22 29 .% 2~ voe=~,g3667~el°'°t~s~÷ ÷Eo~o~8928+ 7 (¢~kcm,c~mz~+~ksth ~:uJtj-O~02724~8c~ t~cu~J ~?l=o,g610 /~[=;a,8~// . . , , . 1 5 Orz~ppe2 : 2$m.q Methg[Ehiour~zc i l / ~ g . Fag , . . . . 4=0 , . . . . 4'5 zegf b~.gersuchsf=~en 2,G~ 2,0 /,$ 1,0 o,~ z6o 3,S ~0 go 7,5 7,O ~ckJ ~5 -: 35 ~ 3~ 0,5 0,6 05 J.-H. SCH~R~ Tempere÷.~[ °c]/mJ,#erv~/! ~o,÷~,"-, t~r ! i n l . l . l _ . . . l _ l . _ l l n _ ! l i i m,m h I m I , L , i i , , . OruppeI:3,3m( 0,85%ige NuCt-LbL~ung/kg. T~g i l l . m - . . . . . . . . . . . . . . I 2 3 ~ 5 G 7 O g l O l l 1 2 1 3 t # 1 5 1 c ~ ; t l t B 1 9 2 0 2 1 2 2 2 ~ , k _ ~ Oruppe2 : 25rag Me~hyl~hlopmc/Y/k~. Tag . I _ . _ . j _ . I 2 3 K* ~ 6 7 8 9 I D 1 1 1 2 1 ~ 1 l ~ 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 ~ l 2 S ~ S 5 7 8 9 l O l l 12 12 1l+t6 171B t 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 # k Gruppe7: l'2OOrngAlloxan/k~ und 3,3rn/O,B5%/geNaCI-Lb'sun~/kg.Tag ° ~ m l 7 2 3 I I l I B a a I a t_,,JIL1 i 1 I a I a B I l ~ 1~ g ~ 7 8 g l o l l 1213 1~ lS l & 1 7 t B I 9 2 0 2 1 2 2 2 3 k Grvppe8 : l'200in E Altoxan/kg" und 25rag Me~hylfhlouracil/kq T~g ~6~ Im 1 2 3 # 5 6 7 8 ~ I 0 1 1 1 2 1 ~ 1 / + 1 5 1 ~ 1 7 ~ ~ 2 0 2 1 2 2 ~ k O,130gt 0,393 10~65~[~'91&1 1,178] 1,1¢-39~7,702] /,963] 2~225]2,4'87] 2,7~9J 3,0107 koo 0,262 q52,0 0,785 1,OZt7 1,308 7,57l /,,,33~ Z~05I~ 2366 2t&/8 2,8798 Ratten (Gruppe 2), kombiniert mit Dijodtyrosin + MTU-behandelten (Gruppe 6) und yon MTU-geschiitzten alloxandiabetischen Tieren (Gruppe 8) kopiert. Die Amplituden der Oszillationen sind bei den meteorologischen Variablen absolut genommen ~,o 3,5 ~,0 2,'5. 2,0 1,5. r,o 0 -0,5 -1/5, -2,O -2,5. -3/ '... ~~o.-t:'.o .' *... go oo o° o ~[~:.+'F+_,*+'+,~..-~. : ~,,',,° ' ;÷ +u,• + + o , ~"~ ÷ + + + + + + + ~o~.= F(~] f(ir ~rzcppe 4 : 500g. D~o~l~'9,e'os£rt/I~9". Tc~ey • "*''''''' T~O2 = F(E) f/Jr Orcxppe 7:1"200 m g AZtor~n/kq uncl ~ 3 m l O+85%t'~e lCaCl-ZE~ung/lec.Tag Abb. 18: Zusammenfassende Darstellung der oscillierenden Anteile der O2-Verbrauchskurven derjenigen Versuchsgruppen, die den Temperaturverlauf proportional gleichsinnig kopieren, das heifer die durch signifikante positive Korrelationskoeffizienten ausgewiesen sind. (Nach SCttARF, MARZOTKO,SCttMIDT& HAMMER1965) gr/Sf~er als die Gasstoffwechselauslenkungen, aber sie sind in einfacher Weise einander proportional. Auf die Mischtypen unter den Spektren soll nicht n~iher eingegangen werden. Vermerkt m u g aber werden, daf~ willk~irlich nur die Stalltemperatur verAbb. 17: FouRiER-Spektren der oscillierenden Anteile aller untersuchten Kurven. Um den Abklingvorgang zu eliminieren, wurden yon den Tagesmitteln der Megwerte die Funktionswerte der eingliedrigen speziellen Exponentiatfunktionen abgezogen (vgl. Abb. 16c), bevor die FouRIER-Analyse angesetzt wurde. (Nach SC~ARF, MARZOTXO,SCHMIDT& FISCZiER1966, ver~indert) /,5 7,O o, -s,% und ~indert worden war. Nach bekannten physikalischen Gesetzm~ffigkeiten folgt die Luftfeuchte dem Verlaufe der Temperaturkurve, das heiBt die Lu~feuchte wurde indirekt willkiirli& variiert. Der Lufl:dru& ist dagegen v~tlig unbeeinflut~t, er stimmt also mit I 1 " \.L.: 5 70 713 20 25 .~0 35 V 1/0 Zk5 50 ¢[ Versuchs~ez~e] ---- - - ~o2=t=(Jc)f[dr Oruppe 2 : 25mq Mefhtl&ehiourcecil /k~" Tag - ÷ --+- ,'/02.= F[~) F[~r 6rul~pe 6 : ffO0~"Dt~od~,t'osdn +26 mg M TU/kg. Tag . . . . . ,'~o~=F(~'}?ei'r Ot-uppeS: 1.200rag A((oxa~/l¢9~ tznd 2Emg" MTU/k~.Ta 9" Abb. 19: ZusammenfassendeAbbildung der Fo~JRIER-Anteileder O-a-Verbrauchskurven derjenigen Versuchsgruppen, die nicer mit den Temperaturauslenkungen korretieren. (Nach Sc~ARF,MAt~zoT~:o,Scn~alDT& HAM~aER1965) dem atmosphiirischen Druck im Stadtgebiet von Halle tiberein. Zur Auswertung der FouRIeR-Spektren der Abbildung 17 durch lineare Regressions- und Korrelationsrechnung wurden zwischen jeweils 2 Spektren in allen miSglichen55 Paarungen die linearen Korrelationskoeffizienten gem~if~dem Regressionsansatz f(k)~ = L(t(k)~) rij = f (L, sij, s,2) (8) (9) berechnet, das heii~t die ck der Spektren wurden als Variable in funktionelle Beziehung zueinander gesetzt (ScHARF,MARZOTKO,SCHMIDT& FISCHERI966). Bei v611iger Identitbit zweier Spektren mug Lit = rii = 1 werden, bei v~illiger Un~ihnlichkeit Lit = rij ,-- 0. Auf diese Weise k/Snnen Spektraltypengruppen exakt aufgestellt werden, und es lassen sich die Einfliisse der Oszillationen der Umweltvariablen als St/SrgrSgen auf die kurzzeitigen Austenkungen des O~-Verbrauchs sch~irferfassen. Noch deutti&er wird die Abh~ingigkeit im Sinne yon zwangsl~iufigen Koppelschwingungen, wenn an Stelle der FOURIER-Spektrendie oszillierenden Anteile der Stoffwe&sel-Zeitreihen und der Klimakomponenten-Zeitreihen in Parameterstellung gem~it~dem Ansatz f(t)i = L (f(t)j) (10) direkt miteinander linear verknilpPc werden. (Die vollsfiindige Analyse finder sich bei SCHARF,MARZOT~O,SCHMmT& FISCHER1966.) Zur Verdeutlichung seien zusammen mit der Bezugskurve T = f(t) in Abbildung 18 die konkordanten oszillierenden Anteile der Stoffwechselkurven, in Abbildung 19 die diskordanten wiedergegeben. Die Abbildung 20 zeigt in Parameterdarstellung bei MTU + POP-Behandlung die lineare, negative Proportionalit~it zwischen O-2-Verbrauchsschwingungen und Temperaturauslenkung. Mit doppelter Blockade yon Schilddriise (durch MTU) und Adenohypophyse (durch POP) wird also erreicht, dab die Ratten gegen die Temperaturschwankungen eine sonst fehlende kurzzeitige Gegenregulation aufbauen. Der genaue Hergang ist no& unbekannt. Als Gegenbeispiel sei der EinfluB yon Dijodtyrosin genannt, der die Ratten ,,poikilotherm" macht (Abb. 21), das heigt der O2-Verbrauch folgt fast sklavisch den geringsten Auslenkungen der Temperaturkurve, nut mit proportional erniedrigter Amplitude. Was in Abbildung 11 angedeutet ist, kann somit sch~irfer gefagt werden. Verf~ihrt man in analoger Weise, wenn nach der Abhiingigkeit des Q-Verbrauches von Lufkfeuchte und LuPcdruck gefragt wird, dann ergeben sich die in Abbildung 22 dargestellten Beziehungen. Belm Alloxandiabetes beispielsweise besteht eine signifikante Abh~ingigkeit der Gasstoffwechselschwankungen yon den Oszillationen der LuPcfeuchte, w~ihrend der Einflug der Auslenkungen des Luitdruckes nicht statistisch gesichert werden kann. (Das gesamte statistische Material iiber die AbhS.ngigkeit der O~-Verbrauchsschwingungen von den Oszillationen yon Lui%feuchte, Lut~druck und Temperatur in allen m6glichen Paarungen findet sich bei SCHARV,MARZOT~O,SCH/~IIDT FISCHER1966). I n t e g r a l e y o n A b k l i n g d i f f e r e n t i a l g l e i c h u n g e n h 6 h e r e r O r d n u n g u n d s c h ~ i r f e r e E r f a s s u n g v o n K o p p e l s c h w i n g u n g e n d u r c h s i m u l t a n e D i f f e r e n t i a l g l e i c h u n g s s y s t e m e Im Zusammenhang mit Abbildung 16 war darauf hingewiesen worden, dat~ es nicht gelingt, durch eine eingliedrige Abklingfunktion das steite medikamentenbedingte Anfangsdekrement des MTU-gedrosselten Os-UmVo~(t) = Ae-Tt [A = Vo.~(0)] (11) satzes beffiedigend zu erfassen. Nun ist (1t) ja nichts anderes als das Integral der linearen Differentialglei&ung 1. Ordnung dVo~ dt sr )'Vo2 = 0 das sich in den F~illen, die zwecks Abspaltung der oszillierenden Anteile ftir die FouRIER-Analyse (Abb. 15b, 16a bis c) gem~ig(5) beziehungsweise (11) analysiert wurden, einfach durch Regressionsrechnung nach dem Ansatz lnyi = tnA + ~,ti [y = T, b, p, Voe] ergaben, also ohne vorherige Ermittlung der Konstanten in (12) und der Anfangsbedingung A = y0(0). (12) (13) 3: 1' 0 ¸ E -! 1 rNI= o,oeooeg- o,oser2s[~(fJ] rC~j=[t@r,fe.h'7]-4oS~ze-°'ve*eae ÷(~J= 7"-23,asgoeo,c,oaae,~÷ [,C] r = -g2926 E ~ -2,0757 2p<a,os • ° -* -2 -2 :~ 7 2 Grzzppe 5" lOOm~'POP+25rng MTU/~y. Tag ~ ............~ " Zr[°c]=eCe; Abb. 20: Signifikant falIende Regressionsgerade bei Amplituden des abgespaltenen ,rein" oscillatoris&en Anteiles der O2-Verbrauchszeitreiheyon POP+MTU-Ratten als Funktion der Amplituden der Temperaturkurve in Parameterdarstellung. Die nur s&wa&e Korrelation ktinnte bedeuten, dag der funktionelle Zusammenhang entweder wenig streng ist oder dag eine der beiden oscillatorischenFunktionen noch eine nichtharmonis&e Komponente enth~ilt. Das Zutreffen der 2. MtSglichkeitzeigt Abbildung 24. (Nach SCHARF,MARZOTifO,SCrtMIDT& HAMMER1965) Will man abet das Anfangsdekrement mit erfassen und allgemein erreichen, daf~ die Integralkurve als rein reelle Funktion m~Sglichst exakt durch die vorgegebenen Mei~werte geht, dann bleibt nichts anderes iibrig, als durch Differenzenrechnung die Konstanten derjenigen linearen Differentiatgleichung h~Schst m~Sglicher Ordnung zu suchen, deren Integral gerade noch rein reell bleibt. Dies kann natarli& nur iterativ geschehen. Wird festgestellt, daf~ ftir eine Versuchsgruppe beispielsweise die lineare Differentialgleichung 4. Ordnung nut noch eine komplexe L6sung zul~itgt, dann mug auf die Differentialgleichung 3. Ordnung zuriickgegangen werden, yon der bereits leststand, daf~ sie noch eine reelle L/Ssung ergibt. Hinsichtlich der Rechentechnik sei auf 5ruppe # : 500g O ijodEejrosin/T~q.Tocg gr[°cJ=f(~) Abb. 21: Wie Abbildung 20, jedoch Ratten nach Behandlung mit Dijodtyrosin. Umstimmung der Abh~tngigkeit des O~-Verbrauches yon den kurzzeitigen Umwelttemperaturoscillationen: die Tiere tendieren zum poikilothermen Stoffwechseltyp. (Nach SCHARF,MARZOTKO,SCHmDT & HAMMER1965) 590 595 700 705 710 715 ,;, =( .) + (x,~ Gruppe 7: [200170# Alloxan/kg] +[3,3ml 0,85%ige/VoCI-L&uog/kg.Tag] Abb. 22: Alloxandiabetische Ratten: W~ihrend Ausschl~ige des O2-Verbrauches nicht yon den Amplituden des Lu~dru&es beeinflugt werden (obere Abszisse), wirken die OscilIationen der Luftfeuchte signifikant (untere Argumentscala). (Nach SCHARF, MARZOr~O, SCmaIDT & FISCHER1966) I m Beispiel der P O P + M T U - s t o f f w e c h s e l d e p r i m i e r t e n Ratten (Abb. 23) war die aus den Met~werten aufgestellte lineare Differentialgleichung 4. Ordnung noch rein reell zu l~Ssen, w~ihrend die ebenfalls ermittelte Differentialgleichung 5. Ordnung im Integral zu imagin~iren Exponentialkoeffizienten fiihrte. Wie Abbildung 23 zeigt, paf~t Vo2 [Lifer.m-&h -7] ÷ =-299085 2 P,'{ RI" 70 -/2 utou=euo~ ~ ¢~oo~o~~ r d~ [Vo2]F= ~78SSELi÷er.,-,,-2./,".l ¢o " I c¢°~2;o=-a'e3gs["~e¢'m-~'~"1 l r%l;'o=<SSee[.~erm'2.a"] 5 a~ 2~ \ . " \ : • 7 s ,o 7s 2o es 30 ss *o &uppe5:[lO0 mg p-Hydroxyproplophenon+25ragMe~hy#hiouracilJ/kg. Tag *s 50 Ver~uch~¢agen Abb. 23 : Optimale Erfassung des O2-StoffwechseI-Abklingvorganges bei Ratten, die kombiniert dutch MTU+POP-Gabe an fl-Zellen (Hypophysenvorderlappen) und Schilddrtise blockiert worden waren, 2,5 Tage lang pre-steady-state-r3berschui~, nachfolgend der monotone Abklingprozei~. Die Kurve ist das partikul~.re Integral einer homogenen linearen Differentialgleichung 4. Ordnung, deren Koeffizienten durch Differenzenrechnung aus den Mei~werten bestimmt wurden. Allgemeines Integral exakt, partikui~.res durch 4-dimensionale lineare Regressionsrechnung gewonnen. Der oscillatorische, induzierte Anteil ist so nicht erfaf~t, sondern kann isoliert werden (Abb. 24). Der Abklingvorgang kann mathematisch auch als aperiodischer EinschwingungsprozeB auf die vita minima aufgefat~t werden sich das rein reelle Integral vorziiglich in die Metlwerte ein, ohne jedoch zu verschleiern, dal~ ein oszillierender Anteil nicht erfagt wird. Vom 0. Tage an steigt die K u r v e steil an und durchl~iuflc am 1. und 2. Versuchstage ein M a x i m u m als ,,pre-steady-stateOberschugreaktion". Von da an klingt die Funktion monoton ab. Unter steady-state ist hier der Abklingvorgang zu verstehen, der d u r & die chemische Blo&ade des Endocrinium erzwungen wird. Spaltet m a n den oszillierenden Rest ab (Abb. 24), dann ist die Signifikanz der 2. Harmonischen sofort erkennbar. Wird die oszillierende Funktion in Abbildung 23 mit dem oszil|ierenden Anteil der T e m p e r a t u r k u r v e (Abb. 15b) gem~i~ Gleichung (10) in tineare Beziehung (mit den Indices i = Vo~ und ~ = T) gesetzt, dann erg~bt sich die Gerade der Abbildung 25. Der Korrelationskoeffizient zeigt mit r = - - 0,6012 d n e ein[L/ferO2.m-2.h-V % , - 'o, [Ao ,e A, A3e ] Abb. 24: Subtrahiert man die verbesserte Abklingfunktion des Gasumsatzes gem;iS Abbiidung 23 yon den gemessenen Tagesmittelwerten Vow(i), gewinnt man elne wirktich rein oscillamrische O~-Verbrauchskurve in Abh~ngigkeit yon der Zeit. Das l~berwiegen der 2. Harmonischen (i. Oberwelle) ist unmittelbar aus der Zeichnung ersichtiich /,0. * * : / -/- - , -s -2 -7 o~ i 2 - - - - % Oruppe5 :[lOOmgp-Hydroxypropiophenon÷25mgMefhy#hiouracilJ//~g.Tag /4 Abb. 25: Lineare Abh~ingigkeit des oscillatorischen Anteiles des O2-Verbrauches bei P O P + MTU-behandelten Ratten gem;iB Abb. 24 yon den Temperaturauslenkungen (Abb. 15b); erhebliches Ansteigen des Korrelationskoeffizienten gegeni~ber Abbildung 20. Mie Mitfiihrung yon 2 zus~itzlichen e-Funktions-Gliedern (Abb. 23) gestattet korrekte Erfassung des reellen Abklingvorganges deutig signifikante negative Proportionalit~it an. Ein Vergleich mit Abbildung 20 (r = - - 0,2926) macht deutlich, dai~ nunmehr gegeniiber der Mitf~ihrung nur eines e-Gliedes der oszilllerende Anteil wesentlich besser erfat~t werden konnte. Die beiden Korrelationskoeffizienten sind statlstisch sicher voneinander unterschieden, was bedeutet, dai~ das e-Funktionspolynom den Abklingvorg;mg besser als die einfache e-Funktion erfagt und somit der oszillierende Anteit in Abbildung 24 mit Sicherheit richtiger abgespalten ist als der in Abbildung 17 im Spektrum dargestellte. J.-H. SCHAI~F Nach Substraktion der/-ten Funktionswerte der Geraden aus Abbildung 25 yon d e n / - t e n diskreten Werten der oszillierenden Funktion der Abbildung 24 bleibt ein Restverbrauch tibrig, der keinerlei Beziehung mehr zur Umgebungstemperatur der Tiere hat, das heit~t tier Korrelationskoeffizient verschwindet. Dieser O.)-Restverbrauch (,q(t) bleibt aber selbstverst~indlich eng mit dem gesamten osziilierenden Anteil der 7,oI o~si ,. ~ ' _ / O,l -0,I -0,5 -1,0 S b i F(~-)=~J]-[l, lf135+2,032O~°"~e ° i+ 5~292be=' ~CO:FC#-o,0o5,66-81269~8[~(~]] ~H) =~ - 2~ 8590e o,oooer2sf l rz=I¢,~ r =Ot7990 ~=9t0126 2P <<O,l.lO-zo *-3,84,6be-' Q 8ruppe 5: [100rn~rp-//ydroxypcopiophezTon*2Em~7Melky l ~hiour~cil]/k~. Tag Abb. 26: Nichttriviale Autokorrelation des oscillierenden Anteils des O.~-Verbrauchsmit dem Restverbrauch nach Ausschaltung des dur& die Temperaturoscillation bedlngten Anteils. No& s&wingender O2-Restverbrauch erhalten. Dutch Elimination des yon den Umwelttemperaturschwankungen induzierten oscillatorischenGasverbrauches dutch Subtraktion der Geraden aus Abbildung 25 ni&t mehr dem Temperatureinflufl und der medikamentenbedingten Depression (Abklingvorgang; Abb. 23) unterworfen Os-Stoffwechselkurve autokorrelliert (Abb. 26), was als Kontrolle dienen kann. Es soll nun gepri.itt werden, ob dieser O2-Restverbrauch nur aus statistischer Streuung besteht oder ob er noch einen kausal erkl~irbaren Anteil enth~lt. Setzt man F(t) = L ( ~ ( t ) ) (14) (9o(t) = oszillierender Anteil des LuPcdrucks), so ergibt sich eine nicht-signifikante Abh~ingigkeit yon den Luitdruckschwankungen (r = - - 0,1033). Es unterscheidet sich die Regressionsgerade nicht yon der mit der Abszissenachse (zeichnerisch) zusammenfallenden Geraden in Abbildung 27, die dadurch entstand, dai~ der nicht reduzierte schwingende Anteil der O.2-Verbrauchskurve mit dem oszillierenden Anteil des LuEdruckes als Funktion der Zeit (in Parameterdarstellung) linear verkniipE wurde. Bei mit P O P + MTU-behandelten Ratten entf~illt also ein LuPcdruckeinflut~ auf die Variabilit~it des O2-Verbrau&s. Demgegenfiber besteht eine signifikante Beeinflussung der O2-Verbrau&sauslenkung yon den S&wingungen der Luflcfeuchte,wenn man vom nicht-reduzierten Gasstoffwe&sd als periodischer Funktion der Zeit ausgeht (Abb. 28). Der Einflug ist aber nu, no& geringfiigig und nicht mehr signifikant, wenn man vom O2-Restverbrauch ausgeht, was nach Zusammenhang zwischerl LuPdeuchte und Temperatur nicht anders zu erwarten ist. Schliegt man also den Einflug einer dieser zwangsI:,iufig gekoppelten Variablen auf den O~-Umsatz aus, dann entfiillt au& der Einflug der anderen. Am Beispiel der Versuchsgruppe 4 (Ratten unter Diiodtyrosin-Einflug, die - wie oben dargelegt - in Ri&tung auf poikilothermes Stoffwe&selverhalten umgestimmt wurden) soll nun gezeigt werden, dag man au& mit S&wingungsdifferentialglei&unF(÷;[Z#or Oe4,'~.r~2] /,o ~ Q ! o,~ o,1: -0,1: -o,5 F(~ )= 0,,002938- 0,00171~g[~('£]] o as81ofF(÷;=r/o~I=~-[I,1935+2,0320e- ' ~,(0 =qff~=Pii "~2,o5o20"a'aoo13*s~" n= 48 r =-0.028~ E =-0,~0/7 2p.>2,o,1 I o D o 0,o39P.9,t. g+5,2926e- ' =-3,8/./66e-' Z08~2~. e] o • J t o 7io 6os 6bo 6i~s ,oo ~bs 71~ Die Get.de f~i[[~ zeichnerisch mi~ der A&szJ~sencrchse zus~mmen. Abb. 27: Keine Beeinflussungdes rein osciilatorischenO2-Verbrauchs nach Abbildung 24 durch die LuRdru&auslenkungen gen und simultanen Differentialgleichungssystemen zu sinnvollen Ergebnissen kommt. F/fir Versuchsgruppe 4 und Umgebungstemperatur fiihren die einfachen S&wingungsdifferentialgleichungen 2. Ordnung: dT . d~T 0,068538918 T - - 0,00000000020251059 ~-Jr- ~ == 0 dVo~ _L d~V°~ 0,068538921 Vo~ + 0,00000000054503269--~ , dt2 - 0 beziehungsweise genauer 3. Ordrmng: dT 0,06853891866 ~ - - 0,0000000003758969993 ~ daT . - ~ - ~ g = 0 0,06853891833 ~dVo~ + d2Vo2 0 , 0 0 0 0 0 0 0 0 0 7 2 1 9 7 4 0 1 3 3 ~ daVo9 dt a - - - 0 auf partikul~ire Integrale mit fiir Temperatur und O~-¥erbrau& gleichen Eigenkreis£requenzen, abet verschiedenen Amplimden: J.-H. SCHAt~r T = 0,088142541 + + 1,98721244 cos 0,261799386 t - - 1,41537694 sin 0,261799386 t Vo2 = 0,0329613392 + + 0,586503587 cos 0,261799386 t - - 0,507169782 sin 0,261799386 t Beide Systeme sind schwingungsgekoppelt, wie das simultane System der Koppelschwingungsdifferentialgleichungen zeigt: d'2V o~ - - 0,0000000004123351929 t + 0,06853892191 Vo~ ~c dt 2 - 0 0,06853892191 T - - 0,0000000065537472 Vo2 + dd~t-~T = 0 Durch weitere Differenzierung und Substitution erh~ilt man 2 gleiche Differentialgleichungen 4. Ordnung: 0,004697583817 Vo~ + 0,137 0778 43 8 2d2V~°" Mit der charakteristischen GIeichung: Die Wurzeln sind: W4 q- 0,13707784382 W-* -t- 0,004697583817 = 0 W1, g = i 0,2617994496 Wa, 4 = ~ i 0,2617994496 Die allgemeinen Integrale der beiden Differentialglei&ungen 4. Ordnung sind demna&: Vo2 = Ale i 0,2617994496 t -~- A2e-i 0,2617994496 t ~- a s t e i 0,2617994496 t -~- A4te-i 0,2617994496 t T = B l e i 0,2617994496 t -~ B~e-i 0,2617994496 t -~- Batei 0,2617994496 t -~ B4te-i 0,2617994496 t Sie zeigen glei&e Winkelgeschwindigkeiten. Nach der Formel yon EULel~umgeformt: Vo2 = (A1 + A2) cos 0,2617994496 t + i(A1 ~ A~) sin 0,2617994496 t + (Aa + A4)t cos 0,2617994496 t + i(Aa - - A~)t sin 0,2617994496 t T := (B1 + B~) cos 0,2617994496 t + i(B1 - - B2) sin 0,2617994496 t + (Ba + B4)t cos 0,2617994496 t + i(B3 + B4)t sin 2617994496 t Partikul~re Integration, die sick aus den Anfangs- und Zwischenbedingungen der Mef~werte ergibt, fiihrt wieder auf Funktionen, die in beiden Fiillen den Mef~daten geniigen. Die B i sind hier freie Integrationskonstanten, wlihrend sick die A 1 durck Koeffizientenvergleich zwangsl~iufig ergeben. (Das hier mitgeteilte Material ist hock unverSffentlicht.) Bemerkt sei, dai~ die zahlreicken mitgeftihrten Stellen nicht eine unerreichbare Mm3genauigkeit vort~iuschen wollen, sondern sick aus den Erfordernissen der numeris&en Mathematik zur Kleinhaltung der Rundungsfehler ergaben. Bei alloxandiabetischen Ratten unter MTU-Schutztherapie sinkt zu Beginn der antithyreoidalen Behandlung (die bier durck Vermasckung der Regelkreise eine Vethinderung der meist mit dem Tode endigenden N N R - H y p e r t r o p h i e bewirkt) der 0-2Verbrauch nicht sofort ab, sondern steigt kurz an. Fa~t man den monotonen Abklingprozef~ als steady-state auf, dann ist der anf~ingliche Anstieg als ,pre-steady-statefit)[ b ' t e r 02 "h-7.m -2] l,O 0,7 -0,t -0,5 • . I i Q o -1 . • 1 " 1 ! ° E ~ [÷)= rga [ ~ HeO-D~mp#] I0 15 zl,(~) =~ / ~ = ~ " 66,ssts e - ° ' ° ° 6 e gg T~z n= l+8 r = 0~#5,¢,,E = 3,4608 2P,~ 0,005 Oruppe 5: [ lOOmq p-Hgdroxgprop/ophenon +2Emq Mofhg/thiouracil_l/kg. Tag Abb. 28: Der rein oscillatorische An~eiI des O2-Verbrauchs nach Abb. 24 enth~.it offenbar einen Anteil, der dutch die Schwankungen der relativen LuEfeuchte erkl~irbar ist. Die funktionelle Abh~ngigkeit ist indes weniger s~reng als in AbbiIdung 25 (Temperatureinflug) Uberschuf~reaktion" zu bewerten. Die LSsung der dem Material zugrunde liegenden linearen homogenen Abklingdifferentialgleichung 4. O r d n u n g 0 = 0,066334 ~ dVo~ + d"-Vo2 0,96645 d - t 7 ist das rein reelle Integral (Abb. 29): Voe = 2,1300 + 7,7976 e-o,10436t _ _ 3,3713 e-°,215t~t _ 0,8883 e-2,95491t n = 94 R = t = - - 22,6104 2 P ~ 0,1 X I0 -~s V( . [Lifer .h'7"m-2J ~ , 4 i '\\.\ • .,,: ~, J.-H. SCHAr.F Es berfi&sichtigt ni&t die Extrema der harmonis&en S&wingungen, die dur& Umwelteinfliisse angeregt werden. Der dargestellte Abklingprozeg kann als aperiodischer Einschwingprozet~ auf eine vita minima aufgefaf~t werden. Das Integral einer DifferenI t ~r=ZTgF6e"0"104=36~ [Dekremenf] 12 ~2=-3,3713e-0'21~77~ [Gegenrequ/~fion] I 3 ~a=-0p8883(2'95~91~ ~bec~chu/3rootk~t'on vor sfe~dy-s~lz~e] I ~ (¢J~+~'~)=TtTg7&e-O'lOh'3&t:-3~3713e-0~2751;~ =~iI(fr"+fe +""f3)" =7,7076e-~lO#36E-3,37Me-O~21511~-O, BSB3e-2~5#gl~ J 8: I . " Ao = Voz n~z~ vo[ls,ErDdige]r3~impf~>'~'~.~. , • : . , , • , ' " ° " . , . ' • s . ' • " " " -~ 7 5 /0 /5 20 25 ' ' 'Jo . . . . J5 . . . . 40 . . . . 45 " ~[TageJ 6ruppeS: Das Zusfandekommen der Re(Tressions~urve dutch A d d i t i o n d e r £ u m m a n d e n Abb. 29: Veranschaulichung der biologischen Bedeutung der einzelnen Polynomgiieder. Das Integral setzt sich aus der eigentlichen Abklingfunktion ( + Ale-71t), dem nur k n a p p 2 Tage wirksamen pre-steady-Ubers&ut~ (--Aaew3t), der Gegenregulation des Organismus (--Aee~,2t) mit einer Wirkung yon etwa 20 Tagen (dann vSltige Insuffizienz!) und dem O2-Restverbrauch bei vita minima ( + A0ew0t) mit 70 = 0 zusammen tialgleichung 5. Ordnung zeigt bereits 2 imagin~ire Exponentialkoeffizienten, gestattet also die Miterfassung des periodischen Anteils. Wenn man die Glieder der Exponentialfunktion des Polynoms einzeln auftr~igt, kann ihre biologische Bedeutung veranschaulicht werden. Das Integral setzt sich zusammen aus: q)l = 7,7976 e-0,10436t (der eigentlichen Abklingfunktion) q)~ = - - 3,3713 e-O,21sll t (der Gegenregulation mit einer Wirkung yon etwa ~8 = 0 , 8 8 8 3 e-2, 95491t (dem nur knapp 2 Tage wirksamen pre-steadystate-Uberschug) und dem O2-Restverbrauch (absolutes Glied) bei vita minima (mit ?0 = 0). Bei der Suche nach Funktionen wie der eben dargelegten kann prinzipiell auf zwei Wegen vorgegangen werden. In jedem Falle miissen die allgemeinen Integrale Tabelle 4 Ubersi&t tiber die Anpassungsgiite aller berechneten Stoffwe&sel-Abklingfunktionen fiir alle Versuchsgruppen. Mitffihrung yon AO und mehr als 3 Exponentialgliedern ergab in keinem Fatle eine rein reeIle LiSsung,das heii~t die zugrunde liegenden linearen Differentiatgleichungen h/Sherer als 4. Ordnung sind insgesamt Abkling-Schwingungs-Differentialgleichungen.Ein i start eines Korrelationskoeffizienten bedeutet, daf~ keine rein reelle L/Ssung zu erhalten war. Linkes Spaltenpaar: PartikuEire Integrale der homogenen linearen Differentialgleichung1. Ordhung. Mittleres Spaltenpaar: Partikul~tre Integrale der linearen homogenen DifferentialgMchungen 3. Ordnung, fiir alte 8 Gruppen noch rein reelI. Rechtes Spattenpaar: Partikulgre, rein reelle Integrale homogener linearer Differentialgleichungen4. Ordnung waren nur in 3 F~illen zu erhalten. Anstelte der expIiziten analytischen Ausdr~cke sind durchgehend die nichtlinearen Korrelationskoei:fizientennach P~A~SONund die ihnen zugeordneten ti-Werte tabelliert. Dick umrandet: L6sung, fiir die ~Xi= f (Vo2,t) = Maximum (e-Funktionen noch ohne bestimmte Integrationskonstanten) aus Differenzen- oder Differentialgteichungen ermittelt werden. Die Integrationskonstanten der partikul~ren Integrale k6nnen dagegen entweder durch Regressionsrechnung oder aus den Anfangs-, Rand- und Zwischenbedingungen berechnet werden. Well bei streuenden Stichproben die Festlegung exakter Bedingungen ftir gewShnliche Integration vide Fehlerquellen birgt, ist die partikul~ire Integration ha& dem Prinzip der kleinsten Quadrate sicherer. Zur Kontrolle wurden in allen F~illen beide Wege beschritten, mit bis auf die unvermeidlichen Rundungsfehler jedesmal gleichem Ergebnis. Versuchsgruppe Nor(! MTU POP Dijod'~yro~;n PDP÷M TU D/jbdfyms/n +MTU A(Ioxan Alloxan+ACTb" ~3 au~ i f 1; i, - ~ g205 - a g2S2 I ta =~(~3j.~ 1-22,2232 - o, oa 84, I - 25, 90Gs Eine fJbersicht fiber die M6glichkeit, ftir die 8 Versuchsgruppen reine Abklingfunktionen zu berechnen (das heigt mit Zulassung yon nur rein reellen Exponentialkoeffizienten) vermittelt Tabelle 4. Es bedeutet demnach die Erhtihung der e-Gliederzahl nicht in jedem Fall (bei Reelt-bleiben der L8sungsfunktion) eine Verbesserung der Anpassung des Kurvenzuges an die vorgegebenen Met~werte. Die Kontrolltiere unterliegen realiter nur dem Einflug der Umgebungstemperatur, NaC1-Behandlung senkt den O2-Verbrauch ni&t. Gem~if~Abbildung 7 und den Angaben im Text zu Abbildung 15a und b ist die tangzeitige, rein reelle Oe-Umsarzsenkung bei den Kontrolttieren ausschliet~li& durch den langfristigen Temperaturanstieg im Stall bedingt. Da nur eine Abklingursa&e vorliegt, ftihren e-Funktionspolyhome mit mehr als einer Abklingfunktion zu keinem sinnvollen Ergebnis, so lange nut rein reelle L&ungen zugelassen sind. Komplexe L&ungen fiihren nicht welter als die FOuRIER-Analyse. Auff~iltig ist das Absinken der Anpassungsgtite in der Dijodtyrosin+MTUGruppe beim Ubergang yon 1- auf 2gliedrige Anpassung (3 e-Glieder ftihren auf eine komplexe L~Ssung). Well nur noch die Medikamenteneinfliisse vorherrs&en, sind bier die Umwelteinfliisse mit langfristiger Wirkung vNlig ausget/Sscht. Die Mitfiihrung eines zweiten e-Gliedes vers&le&tert das Ergebnis nur, weii 2 Einfltisse ni&t mehr vorliegen (vgl. SCHAI~r,P~IL, MARZOTKO& SCH~IDT1965). Eindeutig verbessert die Mitfiihrung yon mehreren e-Gliedern das Ergebnis in allen den Fallen, in denen mehrere Abklingursachen zusammentreffen oder Abklingvorgang und Gegenregulation in Konkurrenz treten. ZUR ANALYSE DER VERMASCHUNG DER BASALSTOFFWECHSEL REGELUNG MIT ANDEREN REGELKREISEN Ausftihrliches Unterlagenmaterial tiber Vermaschung der Regelung des Basalstoffwechsels beim S~iuger mit anderen Systemen finder sich bei SCHARF( 1963 ). Off tri~ man in der Literatur (z. B. bei BRAINES,NAPALKOW& SWETSCHINSKI1964) auf die Bezeichnung ,,komplexe Regelung", einen Terminus, dernur dann seine Berechtigung hat, wenn anzunehmen oder na&gewiesen ist, daf~ es sich um oszillatorische Systeme handelt, wobei aperiodische Schwingungsvorgiinge als reelle Grenzf~ille vielleicht noch einbezogen werden k6nnen. Bei Eingriffen in das labile Gleichgewicht (steady state) der endokrinen Regelung werden immer auch andere Organe neben den endokrinen Drtisen in Mitleidenschaflc gezogen. Zur Beurteilung der Hef~igkeit eines Operations-Stress auf Grund histologischer Pr~iparate wurden Lebern yon Meerschweinchen verwendet. Die Tiere wurden in 3 Gruppen operiert: Scheinoperation, Muskelhomoiotransplantation und Kunststoffimplantation. Obwohl der Operations-Stress die Nebennieren alteriert, war auf Grund einer parameterfreien Sequenzanalyse an den Lebern die Schwere des Eingriffs viel deutlicher abzulesen (ScHARF& SA~VARI1964). Von direkten Implantationswirkungen toxischer Art abgesehen, kann hieraus auf Beziehungen zwischen Nebennieren, Schilddriise und Leber geschlossenwerden (EHR~Nt3RANDI954/55, SCHARF,BORYSeN~O I ~/q~!J~Agnlg i & ]~HRENBRAND1962, EHRENBRAND,SCHARF& OSTER 1960, EHRENBRAND,SCHARF& BURCKHART1958, SCHARF1961, 1963). Die Reihe yon Organen, die infolge Regelkreisvermaschung durch Eingriff am Endocrinium alteriert werden, kann belieblg fortgesetzt werden wi&tig sind neben Ver~nderungen der Nebennieren vor allem sol&e an Blutvariablen und am Insel Hyp Th,reopro.fen'n _/~y(~); L ~ H h / " Th~r~osokr~in~ / uDd[mpfung u / ( r h ~ o , , b ) / " ) \ AC fH -Gemie.ch ............. .... 1 \ Adrenalin zu "'.. i " Adrenalln 16~[:Sekre+l. . . . . -i {[---~, po '..". ... I ~ 4 ~ M f f a ~ ~ ~ , / / ~ ......;-/~d~--.~ ,,bamp~un~ n/one ~ I Corh~oide I ~ 5childdrl~se l -.," .."" Glykog~nM- ob/hi-i safxon i Cortlcoide Fe~mobil/sa//on .,"'Adrena/lh .,'"zur Fdrderung der .: " ~ d / e -/n den Ze/len z~r ]/orbronnun9" teber AC TiC und Cor¢ico/de(~au/'~usndes Pn'nz/p ")~ ~ - - ----- TSHund Thyroxin~a$bauendss Pr/oz~ 9 ~"....... AJrene&n(t, verm/~/ndbsPr/nz~ ~) j Zucker-oder ~e~¥ran~por(Abb. 30: S&ematis&e Darstellung der Regetkreisvermaschung; nur zeichneris& lei&t zu symbolisierende Organe berii&si&tigt. Besonders hervorgehoben: Stellung der Regler des Grundumsatzes (fi-Zellen) und der Regler des KohlenhydrathaushaItes (c¢-Zetlen). (Die ?-Zellen kSnnen wahrseheinli& auch die Nebennierenrinde morphokinetisch beeinflussen.) Periphere We&selwirkungen und Leberfunktion, auch im Zusammenhang mit den Fettdepots (K6rpergewicht). (Nach einem gemeinsamen Entwurf zusammen mit F. EHREN~RAND,ver~indert aus SCHARF196I, 1963) ?eres ] Funk#/onsfa/d des ?eros JZeber{~ppchens (O/yRo~en achraCTier~) system des Pankreas. Da die Zahl der Md~werte fiir die einzelnen Variablen aus rein technischen Griinden nicht giei& grot~ sein kann, bedarf es zum exakten Nachweis der Regelkreisvermas&ung einer Verwendung solcher Tests, die mit wenigen Daten und ohne statistische Zusatzannahmen auskommen und heterogenes Material zu verwenden gestatten. So wurde fiir 25 Variable die parameterfreie Konkordanzanalyse nach KENDALL,die mit Rangzahlen arbeitet (wobei die Rangierung alle Informationen so nivelliert, dai~ jedes Feld jedem andern gleichwertig ist) angesetzt (Tabelle 5 ver~indert nach SC*tARF,SCmaIDT&MAr,ZOTKO 1965). Der Ansatz beriicksichtigt, daf~ im Organismus zur Aufrechterhaltung der Gleichgewichte nicht alle Variablen gleichsinnig, sondern teilweise auch gegenl~iufig ver~indert werden. Obwohl 25 Variable nur ein sehr bescheidenes Spiegelbild des Organismus ergeben, ist imposant, wie zahlreiche yon ihnen syncbrom reagieren. Anhand der bisher gesammelten Erfahrungen l~ii~tsich das Regelungsgeschehen des Basalstoffwechsels in der Vermaschung vielleicht - stark vereinfacht - durch Abbildung 30 verans&aulichen, wobei abet mehr Bekanntes weggelassen werden mugte als aufgetragen wurde. Dieser schematischen Darstellung liegt ein vereinfachtes konditionalistisches Denkmodell zugrunde. AUSBLICK AUF DIE WEITERFUHRUNG DER ANALYSE DER KYBERNETIK DES BASALSTOFFWECHSELS Ffir einen Ausbli& auf die weitere Entwicklung der hier vorgetragenen Gedanken sei bemerkt, daf~ ein neuer sorgsam vorbereiteter Groi~versuch mit 240 Ratten (in 12 Gruppen geteilt) begonnen wurde. Alle mat~geblichen Megverfahren sind wiederum verfeinert worden. Ein Grogversuch dieser Art wird erst in etwa 2 Jahren hinsichtlich der physiologischen Variablen ausgewertet sein. Die morphologische Analyse erfordert oi~ mehr als die doppelte Zeit. So gingen zum Beispiel in die Variablen 11, 12 und 13 der Tabelle 5 insgesamt 734 255 gez~ihlte Zellen aus 7971 Langerhansschen Inseln ein. Zur Zeit werden mehrere 100 000 Zeltkernvolumenintegrale bestimmt. Zur Weiterverarbeitung der in den Abbildungen 8 bis 14 aufgezeigten Befunde und unter Einarbeitung der Erfahrungen mit den Koppelschwingungsgleichungen werden augerdem zur Zeit Gleichungssysteme aufgesteltt und gel~Sst, in denen die Variablen nicht mehr die urspriinglichen Argumente, sondern die in Vorarbeiten als optimal angepai~t ermittelten Funktionen sind. So liefert die LSsung des endgtiltigen linearen Gleichungssystems das System der linearen Funktionaloperatoren, die lineare und nicht-lineare Funktionen zu Polynomen verkniipfen, durch die der O2-Verbrauch mSgiichst genau erkl~irbar wird. ZUSAMMENFASSUNG 1. An Atbinoratten wurden zwei Fragenkomplexe untersucht, und zwar (a) in welchem Maf~ der Gasumsatz und das KSrpergewicht durch Antithyreoidika, andere stoffwechselhemmende Substanzen, Hormone, Hormonbruchstiicke und Alloxan veriindert werden, und (b) welche Schwankungen des Oe-Verbrauches durch die Variabilit~it yon UmweItfaktoren (Futteraufnahme, Umgebungstemperatur, Lu~feuchte, Luitdruck) erki~irt werden kSnnen. 2. Alle Tiere wurden histologisch, histotopochemisch, teilweise biochemisch und quantitativ-morphologisch untersucht. Dadurch konnten die mit den verschiedenen Stoffwechselzust~inden korrelierten morphologischen Zustandsbilder der endokrinen Driisen und der Leber ermitteIt werden. J.-H. SCFIARF 3. K6rpergewichts~inderungen und O~-Verbrauchs~inderungen wurden als Zeitvariable besonders sorgf~iltig analysiert. Neben elementar-statistis&en Tests und 2-dimensionaler Regressionsanalyse wurden zunehmend aus der htiheren Analysis stammende numeris&e Verfahren verwandt; besonders wertvoll war die Einbeziehung linearer Differentialglei&ungen und Differentialgleichungssysteme h6herer Ordnung, autgerdem die n-dimensionale Regressionsanalyse. 4. Alle stoffwe&selblo&ierenden Substanzen fiihren zu Abklingvorg~ingen. Die anaIytis&en Ausdrii&e, partikul~ire Integrale yon Differentiatglei&ungen h6herer Ordnung, gestatten eine genaue formale Bes&reibung des Prozesses. Bei stark wirksamen Hemmern des Gasumsatzes setzt sich der Abklingvorgang, der als steadystate betrachtet wird, meist aus einem anf~inglichen ,,pre-steady-state-Uberschuf~", dem monotonen Dekrement und einer bald insuffizient werdenden Gegenregulation des Systems zusammen. Der O~-Verbrauch klingt endlich auf einen Minimalumsatz ab (O2-Bedarf bei vita minima). Der ganze Vorgang kann als sehr stark ged~impfter, aperiodis&er Eins&wingvorgang auf das neue Soll-Niveau gelten. 5. Zum aperiodischen Vorgang addiert sich bei inkonstanten Umweltbedingungen eine periodische Komponente, die meist dutch Temperaturs&wankungen erkl~irbar ist. Diese kurzzeitigen O2-Schwankungen k/Snnen als Resonanzers&einungen aufgefat~t werden, da bei unters&iedli&er, aber einfa& proportionaler Amplitude regelm~it~ig iibereinstimmende Kreisfrequenzen und meist auch Phasengleichlaeit festgesteltt werden k~innen. Es ist m6glich, dur& Pharmaka Phasenvers&iebungen zu erzeugen, besonders abet die Resonanz zu hemmen. Dijodtyrosin wirkt ausnahmsweise als kr~ittiger Enthemmer, indem es die Eigendiimpfung des Systems aufhebt. 6. Es ist m6glich, die Saisonanpassung des O-2-Verbrau&es im Laboratorium zu imitieten. Langzeitige Iineare oder exponentielle Umwelttemperatur~inderung bedingt eine gegenl~iufige,langfristige Fmderung des Gasumsatzes. Dieser Effekt kann dur& &emis&e Blo&ade des Systems iiberspielt werden. 7. Durch Konkordanzanalyse und andere Verfahren kann gezeigt werden, dat~ der tierische Organismus ein System vermaschter Regelkreise ist. Homoiostase ist demnach ein Zustand, den der Organismus als ein vieldimensionales System voneinander abhiinglger Ver~inderlicher durch dauernde Herstellung eines Fliegglei&gewichtes aufrechtzuerhalten bestrebt ist. Absolute Homoiostase in Iebenden Organismen gibt es hi&t; die Uberlebenschance besteht vielmehr gerade darin, dafg sich das System unter gegebenen Umweltbedingungen statistisch ,,so gut wie m6glich" auf eben diese Bedingungen einstellt. Das Uberleben ist offenbar ein statistis&es Problem nichtlinearer Optimierung. Diese Untersuchung wurde mit dankenswerter Unterstiitzung durch einen Forschungsauftrag des Staatssekretariates fiir Ho&sdaulwesender DDR dur&gefiihrt. SfiindigeMitarbeiter: D. MARZOTKOund R. SCHMmT.Weiterhin waren beteiligt: R. ADAM,P. BROC~MANN,U. FISCHER, F. GROH (Institut far Experimentelle Medizin, Halle), R. HAMME~,K. KAMI~SXI, R. KL~INE(Physiologisch-ChemischesInstitut, Halle), W. LEUTERITZ,P. MAISZER,E. MANTEL (I. Medizinische Klinik, Halle), J. P~I5 (Institut fllr Numerlsche Mathematik, Halle), S. SCHMIDT,A. SCHREIBER,R. THIELE,C. WANKA,T. WICHMANN,V. ZACHAUS.Rechentechnis&e Assistenz:Leitende medizinis&-technis&eAssistentinR. PIEPER,Graphis&e Gestaltung: AkademischerBildhauer H. HELWIN. Z I T I E R T E L I T E R A T U R 40, 117-138. -- - - 1956a. 13ber die getrennte Regulation der inkretorischen Funktion und der Proliferation der Schilddri~se durch den Hypophysenvorderlappen bei der Ratte. Photographie Forscb. "t, 116-121. -- - - 1956b. The duaI regulation of the endocrine functions and the proliferation of the thyroid gland as controlled by the anterior lobe of the pituitary gland of the rat. Photographie Forsch. (Engl. ed.) 7, 116-121. -- - - HERR~XANr,*,C..& EHR~N~RAND, F., 1954. 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Stimmen Ihre Beobachtungen iiber die Abh~ingigkeit der Schilddriisenfunktion yon Umweltsfaktoren mit denen yon MANSFELDiiberein? Liit~t sich in Ihren Berechnungen vertreten, dat~ Sie manche Zahlen auf 6 und 10 Stellen genau angegeben haben? SC~ARF: MANSF~LDwar ohne Zweifel ein sehr kluger Kopf und ein meisterhaffer Experimentator, er wurde nur 2 oder 3 Jahrzehnte zu friih geboren. Seine genialen Ideen konnte er mit dem ihm zur Verfiigung stehenden Riistzeug nicht verwirklichen. Spiitere Untersuchungen haben seine Konzeption der ,,Thermothyrine" nicht best~itigt. 4 Dezimalstellen nach dem Komma, die in den Wertetabellen angegeben sind, entsprechen der Met~genauigkeit. Dort, wo mehr Stellen erscheinen, dienen sie der rechentechnischen Kontrolle. Bei umfangreichen Rechnungen mit sehr vielen Operatoren miissen m~iglichst viele Stellen mitgefiihrt werden, um den Rundungsfehler in ertr~glichen Grenzen zu haken. Es soll hierdurch keine Scheingenauigkek vorget~uscht werden. KN6TIC: Wie wurde die Umgebungstemperatur konstant gehaken? Stimmten Luff- nnd Bodenremperatur tiberein? Wichtig ftir das Tier ist der W~irmeiibergang (Wiirmeflut~). Meist wird auch dort yon ,,Temperatur" gesprochen, wo der W~irmeflufl das wesentliche ist. a/lS Lb}ung yon u -u ,uauoo/ d'~ r~= 98 BRAINES , S. N. , NAPALKOW , A. W. & SWETSCHINSKI ,W. B., 1964 . Neurokybernetik. Dt. Ausg. hrsg. yon G. Klaus. VEB VerI. Volk u. Gesundheit, Berlin. DRISCH ~L, H., 1959 /60. Kybernetik und Biologie. Wiss. Z. Karl- Marx-Univ. Lpz . (Math.- nat. R.) 9 , 733 - 744 . - - 1961 . Der heutige Stand der Kennmisse yon den endokrinen Regulationsst~Srungen . Regensb. Jb. arztI. Fortbild . 9 , 18 - 28 . - - 1964 . Dynamische Eigenschaffen kybernetis&er Systeme des Organismus . Materia *ned. Nordmark 16 , 730 - 745 . EHR~NB~ AND, F. , 1954 . Untersuchungen tiber Genese und Funktion der parafoliikul~ren Zellen der Schilddriise . Z. mikrosk.-anat. Forsch. BO , 337 - 354 . - - 1954 /55a. 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Joachim-Hermann Scharf. Analysis der Basalstoffwechselregelung in Abhängigkeit von Umweltfaktoren und Körpergewicht, Helgoland Marine Research, 1966, 230-270, DOI: 10.1007/BF01611622