Kosteneffektivität von Apixaban zur Verhinderung von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern in Deutschland

PharmacoEconomics German Research Articles, Apr 2013

Background and Objective Apixaban was shown to be superior to warfarin and acetylsalicylic acid in preventing stroke in patients with atrial fibrillation and at least one additional risk factor. This study compared the cost effectiveness of apixaban versus warfarin and acetylsalicylic acid in this patient population in Germany. Methods We constructed a lifetime Markov model with 12 health states, based on the results of the Aristotle and Averroes trial, to evaluate the cost effectiveness of apixaban from the social healthcare perspective. Our base-case assumed a cohort of 65-year old patients with a CHADS2 Score of 2.1. We used a 1-month cycle-length. The outcome was measured in quality-adjusted life-years (QALYs), costs and incremental-cost-effectiveness ratios (ICER). The robustness of the model was tested with one and two way sensitivity analyses. A probabilistic sensitivity analysis was also performed. Results Under base case conditions, total costs per patient were € 33,427 and € 33,118 for apixaban and warfarin. Corresponding QALYs were 10.79 and 10.06 in the lifetime Markov model. The ICER was € 423 per QALY. Monte Carlo simulation demonstrated apixaban was cost-effective in 86 % and 100 % of 10,000 iterations at willingness-to-pay thresholds of € 5,000 and € 50,000 per QALY, respectively. Compared to acetylsalicylic acid or the combination of acetylsalicylic acid and clopidogrel apixaban was the economic dominant therapeutic strategy. Conclusion The Markov model strongly suggests that apixaban therapy in the German health care setting is a cost-effective alternative to warfarin and phenprocoumon, respectively.

A PDF file should load here. If you do not see its contents the file may be temporarily unavailable at the journal website or you do not have a PDF plug-in installed and enabled in your browser.

Alternatively, you can download the file locally and open with any standalone PDF reader:

https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs40275-014-0006-5.pdf

Kosteneffektivität von Apixaban zur Verhinderung von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern in Deutschland

Andreas Reimer 0 Oliver Schffski 0 Einleitung 0 0 A. Reimer SLK Kliniken GmbH, Heilbronn, Deutschland Background and Objective: Apixaban was shown to be superior to warfarin and acetylsalicylic acid in preventing stroke in patients with atrial fibrillation and at least one additional risk factor. This study compared the cost effectiveness of apixaban versus warfarin and acetylsalicylic acid in this patient population in Germany. Methods: We constructed a lifetime Markov model with 12 health states, based on the results of the Aristotle and Averroes trial, to evaluate the cost effectiveness of apixaban from the social healthcare perspective. Our base-case assumed a cohort of 65-year old patients with a CHADS2 Score of 2.1. We used a 1-month cycle-length. The outcome was measured in quality-adjusted life-years (QALYs), costs and incremental-cost-effectiveness ratios (ICER). The robustness of the model was tested with one and two way sensitivity analyses. A probabilistic sensitivity analysis was also performed. Results: Under base case conditions, total costs per patient were 33,427 and 33,118 for apixaban and warfarin. Corresponding QALYs were 10.79 and 10.06 in the lifetime Markov model. The ICER was 423 per QALY. Monte Carlo simulation demonstrated apixaban was cost-effective in 86 % and 100 % of 10,000 iterations at willingness-to-pay thresholds of 5,000 and 50,000 per QALY, respectively. Compared to acetylsalicylic acid or the combination of acetylsalicylic acid and clopidogrel apixaban was the economic dominant therapeutic strategy. Conclusion: The Markov model strongly suggests that apixaban therapy in the German health care setting is a costeffective alternative to warfarin and phenprocoumon, respectively. - Vorhofflimmern ist die hufigste Rhythmusstrung des Herzens [1]. In Deutschland sind 800.000 Patienten betroffen [1]. Beim Vorhofflimmern handelt es sich um eine Erkrankung des fortgeschrittenen Alters [2]. Fr die nchsten Jahrzehnte wird aufgrund der demographischen Entwicklung mit einer Verdoppelung der Patientenzahlen gerechnet [2]. Die Mortalitt ist bei Patienten mit Vorhofflimmern als Folge thromboembolischer Ereignisse erhht [3]. Das Risiko einen ischmen Schlaganfall zu erleiden ist 5-fach erhht [3]. Aufgrund des hohen thromboembolischen Risikos umfasst die therapeutische Behandlung des Vorhofflimmerns neben der Kontrolle der Herzfrequenz auch die antithrombotische Prophylaxe [4]. ber 5 Jahrzehnte waren die beiden oralen Antikoagulantien Warfarin (Coumadin) und Phenprocoumon (Marcumar) der Goldstandard in der Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse bei Vorhofflimmern. Durch Warfarin wird das Risiko fr Schlaganflle bei Vorhofflimmern um ber 60 % reduziert [5]. Den Thrombozytenaggregationshemmern Acetylsalicylsure (Aspirin) und Clopidogrel (Plavix, Iscover) sind die oralen Anti koagulantien (Warfarin und Phenprocoumon) klinisch berlegen [6]. Unter real world Bedingungen kommt es bei diesen Produkten jedoch zu zahlreichen therapeutischen Problemen (Wechselwirkungen mit Arzneistoffen und Nahrungsmitteln, pharmakodynamische Variabilitt infolge genetischen Polymorphismus, geringe therapeutische Breite) bei der Anwendung der oralen Antikoagulantien [7, 8]. In der ambulanten Therapiesituation kommt es durch die praktischen Schwierigkeiten in der Arzneimitteltherapie zu einer Unterversorgung mit den oralen Antikoagulantien Warfarin bzw. Phenprocoumon. In der deutschen MOCA Studie (371 Patienten in 45 Arztpraxen) erhielten 20 % der Patienten entgegen der Indikation keine oralen Antikoagulantien [3]. Aufgrund der Schwierigkeiten in der praktischen Durchfhrung mit Warfarin und Phenprocoumon ist die Arzneistoffgruppe der neuen oralen Antikoagulantien (NOA) entwickelt worden. Inzwischen haben Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban die EU-weite Zulassung fr die Indikation Prophylaxe von Schlaganfllen und systemischen Embolien bei Vorhofflimmern erhalten. Die klinische Wirksamkeit in dieser Indikation von Apixaban wurde in 2 klinischen Studien untersucht. In der doppelblinden, multizentrischen und randomisierten Aristotle Studie (18.021 Patienten) wurde Apixaban mit Warfarin bezglich der Prvention von Schlaganfllen und systemischen Embolien bei Patienten mit Vorhofflimmern verglichen [9]. Einschlusskriterium war neben Vorhofflimmern zustzlich mindestens ein weiterer Risikofaktor (Alter ber 75 Jahre, stattgefundener Schlaganfall oder TIA, systemische Embolie, Herzinsuffizienz, Diabetes oder Bluthochdruck) [9]. Die Aristotle Studie zeigte, dass Apixaban Warfarin in Bezug auf den primren Endpunkt (hmorrhagischer und ischmer Schlaganfall oder systemische Embolie) signifikant berlegen ist (1,27 % versus 1,60 % pro Jahr, Relatives Risiko: 0,79, 95 % Konfidenzintervall: 0,660,95, p < 0,01) [9]. Apixaban reduziert signifikant die intrakranialen schweren Blutungsereignisse (0,33 % versus 0,80 % pro Jahr, Hazard Ratio: 0,42, Konfidenzintervall: 0,300,58, p < 0,001) [9]. Apixaban wurde darber hinaus in der doppelblinden, multizentrischen und randomisierten Averroes Studie (5.599 Patienten) geprft [10]. Die Studie sollte untersuchen, ob Patienten mit Vorhofflimmern, die fr Warfarin nicht geeignet sind, mit Apixaban erfolgreich therapiert werden knnen. Die geprften Interventionen waren Apixaban 5 mg zweimal tglich und Acetylsalicylsure (81324 mg) [10]. In Bezug auf den primren Endpunkt (Schlaganfall oder systemische Embolie) ist Apixaban Acetylsalicylsure signifikant berlegen (1,6 % versus 3,7 % pro Jahr, p < 0,001) [10]. Sowohl im Apixaban- als auch im Acetylsalicylsurearm treten schwere Blutungsereignisse mit vergleichbarer Hufigkeit auf (1,4 % versus 1,2 % pro Jahr, p = 0,57) [10]. Obwohl Apixaban aufgrund dieser Studienergebnisse eine valide therapeutische Alternative zu Warfarin und Phenprocoumon darstellt, knnten die hheren Tagestherapiekosten fr Apixaban ( 3,54) im Vergleich zu Phenprocoumon ( 0,23) eine potentielle Hrde fr den verstrkten klinischen Einsatz in Deutschland darstellen. Andererseits berichten Reinhold et al., dass sich die durchschnittlichen Jahreskosten fr einen Patienten mit Vorhofflimmern in Deutschland auf 3.274 5.134 belaufen und der wesentlichen Kostentreiber die stationren Kosten sind [11]. Bei Einsatz von Apixaban knnten die hheren Medikamentenkosten durch Reduktion der Folgekosten infolge verringerter Hufigkeit thromboembolischer Ereignisse oder schwerer Blutungsereignisse kompensiert werden. Die vorliegende Studie vergleicht die Kosteneffektivitt von Apixaban und Phenprocoumon im deutschen Gesundheitswesen in der Indikation Prophylaxe von Schlaganfllen bei Patienten mit Vorhofflimmern. 2 Methoden 2.1 Studienperspektive und entscheidungsanalytisches In der vorliegenden pharmakonomischen Studie wird die Perspektive der Sozialversicherung gewhlt. In der Perspektive der Sozialversicherung werden die Pflegekosten bercksichtigt, die bei der Schlaganfallversorgung 22 % der Gesamtkosten ausmachen [14]. Die Studienpopulation besteht im Base Case aus einer hypothetischen Kohorte 65-jhriger Patienten mit Vorhofflimmern und einem CHADS2 Score von 2,1 (Herzinsuffizienz 1 Punkt; Bluthochdruck 1 Punkt; Alter ber 75 Jahre 1 Punkt; Diabetes mellitus 1 Punkt; vorangegangener Schlaganfall oder transistorische Ischme Attacke 2 Punkte). Zur pharmakonomischen Analyse der Kosteneffektivitt von Apixaban versus Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern wurde ein Markov Modell ent wickelt und in Excel 2007 programmiert. Das Markov Modell umfasst 12 Gesundheitszustnde: Vorhofflimmern, Ischmer Schlaganfall (temporr), Ischmer Schlaganfall mit schwerer Behinderung (permanent), Ischmer Schlaganfall mit leichter/ohne Behinderung (permanent), Intrakraniale schwere Blutung (temporr), Intrakraniale schwere Blutung mit schwerer Behinderung (permanent), intrakraniale schwere Blutung mit leichter Behinderung (permanent), Extrakraniale schwere Blutung (temporr), Myokardinfarkt (temporr), Wiederholter ischmer Schlaganfall (permanent), Ischmer Schlaganfall und schwere Intrakraniale Blutung (permanent) sowie Tod. Im vorliegenden Modell werden temporre Gesundheitszustnde modelliert um kurzfristige Kosten bzw. Nutzennderungen abzubilden. Erleidet ein Patient der Kohorte mit Vorhofflimmern einen ischmen Schlaganfall oder eine schwere Intrakraniale Blutung, so ergeben sich bei der akuten stationren Krankenhausversorgung hohe Kosten fr die Krankenversicherungen. Lindig et al. zeigen, dass bereits in den ersten 4 Wochen nach dem Schlaganfall 50 % der gesamten Jahreskosten fr die GKV entstehen [12]. Daher werden die beiden Gesundheitszustnde Ischmer Schlaganfall und Intrakraniale schwere Blutung als temporre Gesundheitszustnde angelegt, whrend die Folgezustnde (Ischmer Schlaganfall Abb. 1 Schematische Darstellung des Markov Modells mit schwerer Behinderung, Ischmer Schlaganfall mit leichter/ohne Behinderung sowie Intrakraniale schwere Blutung mit schwerer Behinderung, Intrakraniale schwere Blutung mit leichter Behinderung) als permanente Gesundheitszustnde modelliert werden. Der bergang in diese permanenten Gesundheitszustnde ist aus dem Zustand Vorhofflimmern beim Erleiden eines ischmen Schlaganfalls oder eines schweren intrakranialen Blutungsereignis nur ber den zugehrigen temporren Gesundheitszustand erreichbar. Auch die Gesundheitszustnde Myokardinfarkt bzw. Extrakraniale schwere Blutung sind temporr angelegt. Nach einem Zyklus wechseln alle Patienten der Gesundheitszustnde Myokardinfarkt oder Extrakraniale schwere Blutung entweder in den Zustand Vorhofflimmern oder Tod (Abb. 1). Das primre Szenario sind die Therapieoptionen Apixaban und Warfarin bei Vorhofflimmern gem der Aristotle Studie. Kommt ein Patient fr die Therapie mit Warfarin nicht in Betracht, da er beispielsweise nicht stabil in den INR (international normalized ratio) Zielbereich 23 einstellbar ist, knnen weitere therapeutische Optionen erwogen werden. Vor Einfhrung der neuen oralen Antikoagulantien (Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban) waren dies Acetylsalicylsure und die Kombination aus Acetylsalicylsure und Clopidogrel. Apixaban soll auch gegen diese beiden Therapieoptionen pharmakonomisch evaluiert werden. Die Zykluslnge betrgt bei allen Szenarien einen Monat. Innerhalb eines Monats ist die Wahrscheinlichkeit zwei relevante klinische Ereignisse zu erleiden gering. Im Base Case wird eine Diskontierungsrate von 3 % verwendet. Kosten und Nutzen werden mit der gleichen Diskontierungsrate diskontiert. 2.2 Modell Inputs Zur Berechnung der QALYs werden die Nutzwerte fr die im vorliegenden Markov Modell relevanten Gesundheitszustnde der Publikation von Gage et al. entnommen [13]. Fr jeden Zyklus wird die Summe aus den QALYs der verschiedenen Gesundheitszustnde berechnet. Die QALYs werden gebildet durch Multiplikation der Nutzwerte mit dem Anteil der Patientenkohorte in den jeweiligen Gesundheitszustnden. Anschlieend werden die QALYs ber alle Zyklen aufsummiert. Zur Ermittlung der Zykluskosten fr die im Modell angelegten Gesundheitszustnde wird auf Daten von Milde zurckgegriffen [14]. In der Arbeit von Milde werden aus der Perspektive der Sozialversicherung die Kosten fr die Schlaganfallversorgung evaluiert. Die Versorgungskosten aus der Perspektive der Sozialversicherung fr ischmen Schlaganfall betragen nach einem Jahr 17.020 und nach zwei Jahren 24.621. Die Versorgungskosten aus der Perspektive der Sozialversicherung fr eine intrakraniale schwere Blutung betragen nach einem Jahr 24.246 und nach zwei Jahren 31.779. Zur Festlegung der Ereigniskosten fr eine schwere extrakraniale Blutung wird auf Kostendaten gastrointestinaler Blutungen zurckgegriffen, die durch Phenprocoumon verursacht worden sind. Gastrointestinale Blutungen sind die hufigsten schweren extrakranialen Blutungen. In Schwebe et al. wurden die stationren Kosten von gastrointestinalen Blutungen ermittelt, die als unerwnschte Arzneimittelwirkung der Phenprocoumon Therapie auftraten [15]. Kristiansen et al. haben die Austauschbarkeit von Phenprocoumon und Warfarin hinsichtlich Nebenwirkungen und Wirksamkeit gezeigt [16]. Die Kosten fr durch Phenprocoumon verursachte gastrointestinale Blutungen werden daher als vergleichbar mit den von Warfarin verursachten Kosten extrakranialer schwerer Blutungen angesehen. Die Kosten eines Myokardinfarkts werden der Arbeit von Tieman entnommen [17]. Die Kosten fr die in den verschiedenen Therapieoptionen verwende ten Arzneimittel werden der Roten Liste entnommen [18]. In der Roten Liste werden die Kosten als Apothekenverkaufspreise inklusive Umsatzsteuer ausgewiesen. Der GKV Tab. 1 Kostenvariablen (Base Case) mit Wertebereich fr Sensitivittsanalysen Clopidogrel + Acetylsalicylsure Kosten Arzneimittel: Monatskosten in Monatskosten Wertebereich Kosten Gesundheitszustnde: Ereigniskosten/Monatskosten in Kosten Wertebereich Quelle [18]/Eigene Berechnungen [18]/Eigene Berechnungen [18]/Eigene Berechnungen [18]/Eigene Berechnungen mssen jedoch vom Apothekenverkaufspreis Preisnachlsse gewhrt werden. Dazu gehren die Rabatte Herstellerrabatt und Apothekenrabatt sowie die Patientenzuzahlung. Die fr die GKV letztlich relevanten Kosten ergeben sich, wenn der Apothekenverkaufspreis um diese gesetzlich verankerten Preisnachlsse vermindert wird. Bei den Kosten fr die Warfarin Therapie werden zudem die Kosten fr ein ambulantes rztliches INR Monitoring (alle 4 Wochen) und eine Packung CoaguChek Teststreifen bercksichtigt (Tab. 1). Fr die medikamentenbezogenen bergangswahrscheinlichkeiten im Base Case wird auf die in den betreffenden Studien (Aristotle, Averroes, Active A) publizierten Ereignisraten fr ischmen Schlaganfall, intrakraniale und extrakraniale schwere Blutung und Myokardinfarkt zurckgegriffen. Zu Beginn der Simulation befindet sich die gesamte Kohorte im Gesundheitszustand Vorhofflimmern und weist einen durchschnittlichen CHADS2 Score von 2,1 auf. Erleidet nun ein Patient der Kohorte einen ischmen Schlaganfall oder eine intrakraniale schwere Blutung so nimmt das Risiko fr ein weiteres thromboembolisches oder hmorrhagisches Ereignis zu. Folglich erhht sich fr Patienten in den Gesundheitszustnden Ischmer Schlaganfall mit leichter/ohne bzw. schwerer Behinderung oder Intrakraniale schwere Blutung mit leichter bzw. schwerer Behinderung der CHADS2 Risikoscore auf 3. Um die thromboembolischen und hmorrhagischen Ereignisraten von Patienten nach bereits erlittenem ischmen Schlaganfall oder intrakranialer schwerer Blutung abzuschtzen wird auf Subgruppenanalysen (CHADS2 Risikoscore 3) zurckgegriffen. Die bergangswahrscheinlichkeiten werden in Abhngigkeit der Anzahl durchlaufener Zyklen modelliert, da mit zunehmendem Alter der Patienten die Wahrscheinlichkeit steigt unter Therapie mit oralen Antikoagulantien einen ischmen Schlaganfall zu erleiden. Beim ischmen Schlaganfall wird angenommen, dass das ischme Schlaganfallrisiko mit jeder Lebensdekade um das 1,4-fache zunimmt [19]. Fr intrakraniale schwere Blutungen wird eine Zunahme des Risikos um das 1,97-fache und bei Herzinfarkt um das 1,3-fache pro Lebensjahrzehnt im Modell implementiert [19]. Patienten knnen im vorliegenden Modell aufgrund des Vorhofflimmerns und den damit verbundenen klinischen Ereignissen versterben. Andererseits knnen Patienten auch versterben durch krankheitsunspezifische Ursachen, die nicht auf das Vorhofflimmern zurckzufhren sind. Diese Hintergrundmortalitt wird im vorliegenden Modell aus Sterbetafeln des Bundesamtes fr Statistik entnommen [20]. Die Hintergrundmortalitt wird mit 1,3 multipliziert, um die bei Vorhofflimmern erhhte Sterblichkeit im Modell abzubilden [19]. Nach Erleiden eines ischmen Schlaganfalls oder eines schweren intrakranialen Blutungsereignisses erhht sich der Multiplikationsfaktor auf 2,3 [19]. Fr die GeIschmer Schlaganfall unter: Intrakraniales schweres Blutungsereignis unter: Extrakraniales schweres Blutungsereignis unter: Anteil ischmer Schlaganflle unter Acetylsalicylsure + Clopidogrel Tdlich 23,20 % Mit schwerer Behinderung 21,90 % Mit leichter/ohne Behinderung 54,90 % Acetylsalicylsure + Clopidogrel Acetylsalicylsure + Clopidogrel Acetylsalicylsure + Clopidogrel Tab. 2 Modellvariablen (Base Case) mit Wertebereich fr Sensitivittsanalysen Anteil extrakranialer schwerer Blutungsereignisse unter Apixaban, Warfarin, Acetylsalicylsure, Acetylsalicylsure und Clopidogrel Tdlich 5,10 % Anteil Myokardinfarkt unter Apixaban, Warfarin, Acetylsalicylsure, Acetylsalicylsure und Clopidogrel Tdlich 28,40 % sundheitszustnde wiederholter Ischmer Schlaganfall bzw. Ischmer Schlaganfall und schwere Intrakraniale Blutung wird eine bersterblichkeit gegenber der Hintergrundmortalitt von 8 % pro Jahr modelliert [21]. Die in der Aristotle Studie fr Apixaban gezeigte geringere Mortalitt gegenber Warfarin wird nicht direkt modelliert. Die geringere Sterblichkeit der mit Apixaban behandelten Patienten ergibt sich indirekt aus der Hufigkeit der klinischen Ereignisse und deren krankheitsspezifischen Mortalitt (Tab. 2). 2.3 Modellannahmen Die Wirksamkeit der pharmakokonomisch evaluierten Arzneimittel Apixaban, Warfarin, Acetylsalicylsure und die Kombinationstherapie aus Acetylsalicylsure und Clopidogrel wird ber den Zeitraum der klinischen Studie hinaus prolongiert. So wird beispielsweise davon ausgegangen, dass Apixaban auch nach 35 Therapiejahren deutlich weniger schwere Blutungsereignisse hervorruft als Warfarin, obgleich das Studien Follow up der Aristotle Studie nur 1,8 Jahre betrug. Fr den Myokardinfarkt wird im Base Case die jhrliche Ereignisrate von Apixaban auch fr Warfarin, Acetylsalicylsure sowie Acetylsalicylsure und Clopidogrel herangezogen. Aufgrund der mangelnden statistischen Signifikanz wird in den relevanten Studien (Aristotle, Averroes, Active-A) auch fr das Markov Modell bei allen 3 Vergleichsinterventionen von der gleichen bergangswahrscheinlichkeit vom Gesundheitszustand Vorhofflimmern nach Myokardinfarkt ausgegangen. Bei Patienten der Kohorte, die im Verlauf ein schweres intrakraniales Blutungsereignis erleiden, wird die dauerhafte Umstellung der Therapie auf Acetylsalicylsure simuliert. Bei einem extrakranialen schweren Blutungsereignis erfolgt die Umstellung nur fr einen Zyklus. Bei der Evaluation von Acetylsalicylsure und Clopidogrel wird hingegen angenommen, dass auch nach einem schweren Blutungsereignis die Therapie mit der Kombination aus Acetylsalicylsure und Clopidogrel fortgesetzt wird. Das Erleiden eines Herzinfarkts fhrt in dem vorliegenden Modell nicht zu einem dauerhaften Gesundheitszustand mit grerer Behinderung. Das gleiche trifft auch fr ein extrakraniales schweres Blutungsereignis zu. Der bergang aus einem permanenten Zustand mit geringerer Lebensqualitt in einen Zustand mit hherer Lebensqualitt ist nicht zugelassen. 2.4 Sensitivittsanalysen und Subgruppenanalysen Univariate Sensitivittsanalysen wurden fr folgende Modellvariablen durchgefhrt: Kostenparameter, Nutzwerte, bergangswahrscheinlichkeiten und Diskontierungsrate. Parameter knnen jedoch auch gegenseitig voneinander abhngen und die Inkrementelle Kosten-Nutzen Relation (IKER) beeinflussen. Die Ereignisraten fr Ischmen Schlaganfall und Intrakraniale schwere Blutung wurden in einer bivariaten Sensitivittsanalyse ber das Konfidenzintervall simultan verndert, um deren gemeinsamen Einfluss auf das pharmakonomische Ergebnis zu zeigen. Zustzlich wurde eine 10.000 Iterationen umfassende Monte Carlo Simulation durchgefhrt, um gegenseitige Abhngigkeit der Modellparameter zu untersuchen. Der Monte Carlo Simulation wurde eine triangulare Verteilung der Modellparameter zugrunde gelegt. Durch die Annahme einer triangularen Verteilung wird den spezifischen Eigenschaften der Input Variablen Rechnung getragen (klinische Ereigniskosten bzw. Arzneimittelkosten knnen beispielsweise nie kleiner 0 sein). Darber hinaus wird fr verschiedene Subgruppen (Patienten mit hherem ischmen Schlaganfallrisiko, Patienten mit hherem Blutungsrisiko sowie Patienten mit Niereninsuffizienz) die IKER berechnet. Tab. 3 Bivariate Sensitivittsanalyse 3 Ergebnisse Unter Base Case Bedingungen knnen bei Patienten mit Vorhofflimmern (Risiko: CHADS2 Score von 2,1) unter Apixaban Therapie 10,79 QALYs generiert werden zu durchschnittlichen Kosten von 33.427. Wird das gleiche Patientengut mit Warfarin behandelt, ergibt sich eine durchschnittliche Lebenszeit von 10,06 QALYs und durchschnittliche Kosten von 33.118. Die inkrementelle Kosteneffektivittsrelation Apixaban versus Warfarin betrgt 423 pro QALY. Die Kombinationstherapie aus den Thrombozytenaggregationshemmern Acetylsalicylsure und Clopidogrel ergibt bei Kosten von 34.547 9,63 QALYs, whrend in der Monotherapie mit Acetylsalicylsure die Patienten durschnittlich 8,88 QALYs leben zu durchschnittlichen Kosten von 40.657. Sowohl Kombinations(Acetylsalicylsure und Clopidogrel) als auch Monotherapie (Acetylsalicylsure) werden von Apixaban konomisch dominiert. Das Modell ist sensitiv im Bezug auf die Arzneimittelkosten von Apixaban. Bei Apixaban Monatskosten von 150 ergibt sich eine IKER von 9.551 pro QALY. Bei Monatskosten von 50 ist Apixaban gegenber Warfarin die konomisch dominante Therapiestrategie. Wie die bivariaten Sensitivittsanalyse zeigt, wird die Therapieoption Apixaban gegenber Warfarin pharmakonomisch weniger vorteilhaft, wenn der Hazard Ratio von ischmen Schlaganfall und/oder intrakranialer schwerer Blutung ansteigen (Tab. 3). Aus der probabilistischen Sensitivittsanalyse geht hervor, dass Apixaban bezogen auf eine Grenze der Zahlungsbereitschaft von 5.000 pro QALY in 85,99 % der 10.000 Iterationen gegenber Warfarin die kosteneffektivere Alternative ist. Bezogen auf eine Zahlungsbereitschaft von 50.000 pro QALY ist Apixaban in 100 % der 10.000 Iterationen die kosteneffektivere Therapiestrategie (Abb. 2). Bei der Subgruppenanalyse nach dem CHADS2 Score ergibt sich bei einem Patientengut mit niedrigerem Risikoprofil (CHADS2 Score von 1) eine IKER von 3.673 pro QALY. Bei Patienten mit hherem Risiko (CHADS2 Score von 3) wird Warfarin durch Apixaban konomisch dominiert. Ebenso ist Apixaban bei Patienten mit steigendem Blutungsrisiko (HAS-BLED Score 2) gegenber Warfarin die konomisch dominante Strategie. Sowohl bei Patienten Abb. 2 Kosteneffektivitts-Akzeptabilittskurve mit milder als auch moderater bis schwerer Niereninsuffizienz wird Warfarin durch Apixaban konomisch dominiert. 4 Diskussion Die Ergebnisse der vorliegenden pharmakonomischen Evaluation zeigen, dass mit Apixaban bei Patienten mit Vor hofflimmern und CHADS2 Score von 2,1 gegenber Warfa rin mehr QALYS (10,79 QALYs versus 10,06 QALYs) generiert werden knnen. Darberhinaus ergibt die Simulation im Lebenszeit Markov Modell, dass in Bezug auf die erzielbaren QALYs Apixaban auch den Alternativen Kombitherapie Acetylsalicylsure und Clopidogrel (9,63 QALYs) sowie Acetylsalicylsure (8,88 QALYs) berlegen ist. Acetylsalicylsure schneidet bei Patienten mit diesem Risikoprofil bezogen auf die erreichbaren QALYs am schlechtesten ab. Auerdem reduziert Apixaban gegenber Warfarin die Kosten fr die eintretenden klinischen Ereignisse aufgrund der erheblichen Verminderung der intrakranialen schweren Blutungen. Bei Apixaban Monatskosten von 99 betrgt die IKER Apixaban/Warfarin 423 pro QALY. Das Modell zeigt sich gegenber einer Vielzahl von Variationen der Input Parameter robust. Auf Vernderungen der Arzneimittelkosten fr Apixaban und der Wahrscheinlichkeit fr intrakraniale schwere Blutungen sowie ischme Schlaganflle reagiert das Modell sensitiv. Die starke Abhngigkeit der IKER Apixaban/Warfarin von den Apixaban Monatskosten steht in Einklang mit Sensitivittsanalysen weiterer pharmakonomischer Publikationen zu Apixaban. So zeigen beispielsweise Lee et al., dass bei einem Apixaban Monatspreis von $ 102 Apixaban gegenber Warfarin die dominante Strategie ist [19]. Bei einem Apixaban Monatspreis von $ 308 betrgt die IKER Apixaban/Warfarin $ 35.583 pro QALY [19]. Die Betrachtung unterschiedlicher Patientensubgruppen untersttzt die Kosteneffektivitt von Apixaban. Apixaban ist ab einem CHADS2 Score 3 oder einem HAS-BLED Score 2 die dominante Strategie gegenber Warfarin. Der vorliegenden Kosteneffektivittsuntersuchung sind bereits einige pharmakonomische Studien aus der Perspektive des jeweiligen nationalen Gesundheitssystems vorangegangen. Lee et al. zeigten mittels eines Lebenszeit Markov Modell (35 Jahre), dass Apixaban gegenber Warfarin die dominante Strategie ist [19]. In der Base Case Analyse ergaben sich fr einen 65-jhrigen Patienten (CHADS2 Score von 2,1) unter Therapie mit Apixaban 11,16 QALYs und mit Warfarin 10,69 QALYs [19]. Die zugehrigen Kosten beliefen sich fr Apixaban auf $ 86.007 und $ 94.941 fr Warfarin [19]. Damit wurden unter Apixaban mehr QALYs zu geringeren Gesamtkosten akkumuliert. Die Ergebnisse waren sensitiv in Bezug auf die Kosten fr Apixaban und alle Parameter, die sich auf die Hufigkeit intrakranialer schwerer Blutungen unter Therapie mit Apixaban bzw. Warfarin beziehen [19]. Da die Preisbildung zum Zeitpunkt der Arbeit von Lee et al. fr Apixaban noch nicht abgeschlossen war, wurde ein dem Dabigatran vergleichbarer Tagestherapiepreis von $ 6,78 im Base Case angesetzt [19]. Kamel et al. untersuchten die Kosteneffektivitt von Apixaban versus Warfarin in der Sekundrprophylaxe von Schlaganfllen infolge von Vorhofflimmern [28]. Sie verfolgten in ihrem Markov Modell eine hypothetische Kohorte 70-jhriger Patienten ber 20 Jahre [27]. Durch die Therapie mit Apixaban konnten zustzlich 0,28 QALY generiert werden zu Kosten von $ 3.200. Damit ergab sich eine IKER von $ 11.400 pro QALY [27]. In der Arbeit von Kamel et al. wurde auf den damaligen Preis von Apixaban in Europa zurckgegriffen. Apixaban war bis $ 11,6 Tagestherapiekosten kosteneffektiv (IKER < $ 50.000 pro QALY) und ab $ 5,66 oder weniger die pharmakonomisch dominante Strategie [27]. Lee et al. untersuchten auch die Kosteneffektivitt von Apixaban gegenber Acetylsalicylsure [22]. Sie berichteten, dass bezogen auf einen Zeitraum von 10 Jahren Apixaban gegenber Acetylsalicylsure die pharmakonomisch dominante Strategie ist [22]. Whrend bei der Apixaban Therapie Gesamtkosten von $ 44.232 entstehen, sind es unter Acetylsalicylsure $ 50.066 [22]. Gleichzeitig wurden mit Apixaban 6,87 QALYs und mit Acetylsalicylsure 6,51 QALYs erreicht [22]. Der pharmakonomischen Untersuchung lag die Simulation in einem Markov Modell mit einer hypothetische Kohorte von 70jhrigen Patienten (CHADS2 Score von 2) zugrunde [22]. Mit der vorliegenden Kosteneffektivittsuntersuchung kann die Preisbildung von Apixaban im Kontext des deutschen Gesundheitswesens erstmals bewertet werden. Die langfristigen konomischen Konsequenzen der Therapieentscheidungen zwischen Apixaban und Warfarin bzw. Phenprocoumon werden dadurch abschtzbar. Bei der Bewertung der Ergebnisse der hier vorliegenden pharmakonomischen Studie mssen allerdings Annahmen und Limitationen des Modells bercksichtigt werden. Die wichtigste Annahme ist, dass die therapeutische berlegenheit von Apixaban gegenber Warfarin bzw. Phenprocoumon in Bezug auf die schweren Blutungsereignisse und insbesondere die intrakranialen Blutungen in einen wesentlich lngeren Zeitraum extrapoliert werden kann. Die durchschnittliche Studienpopulation knnte sich in wichtigen Begleiterkrankungen, die fr den weiteren Krankheitsverlauf entscheidend sind, von der tatschlichen Patientenpopulation in Deutschland unterscheiden. Die konomischen Konsequenzen einer mglicherweise schlechteren Compliance bei der Therapie mit Apixaban unter real world Bedingungen bleiben unbercksichtigt. So muss Apixaban im Gegensatz zu Warfarin zweimal tglich gegeben werden. Wenn eine Dosis vergessen wird, so ist aufgrund der kurzen Halbwertszeit von Apixaban die Gefahr fr ein thromboembolisches Ereignis grer. Ein weiterer kritischer Punkt der pharmakonomischen Analyse sind die Kosten der Warfarin bzw. Phenprocoumon Therapie. Die Kosten setzen sich zusammen aus den Kosten fr das Arzneimittel und das Monitoring der Therapie (INR Messung). In der vorliegenden Arbeit werden die Jahreskosten der Warfarin Therapie mit 600 angesetzt. Dies ist verglichen mit anderen europischen Lndern ein durchschnittlicher Wert. So geben Gonzalez-Juanatey et al. die Kosten fr das INR Monitoring (ohne Arzneimittelkosten) in Spanien mit 383 (gut einstellbare Patienten) bis 473 (schlecht einstellbare Patienten) an [28]. Eine schwedische KostenEffektivittsuntersuchung zu Dabigatran berichtet Kosten der Warfarin Therapie von 776 pro Jahr [29]. In Deutschland ist nicht Warfarin, sondern Phenprocoumon das bevorzugte orale Antikoagulans. Da von Kristiansen et al. [16]. die Austauschbarkeit von Warfarin und Phenprocoumon gezeigt wurde, lassen sich die Ergebnisse der pharmakonomischen Untersuchung auf Phenprocoumon bertragen. Zudem zeigt eine krzlich publizierte Studie von Amin et al., dass sich die Ergebnisse der Aristotle Studie auch auf real world Patienten mit Behandlungsdauer ber den Studienzeitraum hinaus bertragen lassen [30]. Dadurch scheint die Grundannahme des Modells plausibel, dass sich die klinische und konomische berlegenheit von Apixaban gegenber Warfarin nicht auf den Studienzeitraum beschrnkt. 5 Schlussfolgerung Apixaban ist, aus der Sozialversicherungsperspektive betrachtet, eine kosteneffektive Alternative zu den bisher etablierten Therapiestrategien Warfarin bzw. Phenprocoumon. Insbesondere bei Patienten mit hherem ischmen Schlaganfallrisiko, mit hheren Blutungsrisiken und mit eingeschrnkter Nierenfunktion. Es bestehen keine Interessenkonflikte. Open Access Dieser Artikel unterliegt den Bedingungen der Creative Commons Attribution License. Dadurch sind die Nutzung, Verteilung und Reproduktion erlaubt, sofern der/die Originalautor/en und die Quelle angegeben sind.


This is a preview of a remote PDF: https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs40275-014-0006-5.pdf

Andreas Reimer, Oliver Schöffski. Kosteneffektivität von Apixaban zur Verhinderung von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern in Deutschland, PharmacoEconomics German Research Articles, 2013, 33-41, DOI: 10.1007/s40275-014-0006-5