NSCLC: Weiter Weg zur personalisierten Medizin

Im Fokus Onkologie, Mar 2017

Judith Neumaier

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NSCLC: Weiter Weg zur personalisierten Medizin

Im Focus Onkologie Erlotinib bei NSCLC: Niedrigere Dosis möglich Erlotinib wird meist in der empfohlenen täglichen Dosis von 150 mg verabreicht. Dies ist die maximal tolerierte Dosis. Nun wurde die Wirksamkeit niedrigerer Erlotinib-Dosen untersucht. V werden zur Anwendung in ihrer iele neue Substanzen wie Erlotinib maximal tolerierten Dosis entwickelt. Das von zytotoxischen Chemotherapien abgeleitete Vorgehen ist aber nicht unbedingt auf zielgerichtete Substanzen übertragbar, denn diese können möglicherweise ihre maximale Wirksamkeit bereits bei niedrigeren Dosen erreichen. Für Erlotinib wurde nun untersucht, welche Wirksamkeit eine niedrigere als die maximal tolerierte Dosis von 150 mg/d hat. In der Datenbank des DanaFarber Cancer Institutes in Boston, MA/ USA, wurden 198 Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) identi'ziert, die EGFR-Mutationen hatten und mit Erlotinib behandelt wurden. Der •erapieverlauf einschließlich der Erlotinib-Dosis zu Papadimitrakopoulou V et al. The BATTLE-2 Study: A Biomarker-Integrated Targeted Therapy Study in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2016;34(30):3638-47. - •erapiebeginn, nach 4 Monaten und bei Krankheitsprogression wurden retrospektiv untersucht. Das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patienten unter der maximal tolerierten Dosis (150 mg/d) und solchen unter reduzierten Dosen (≤ 100 mg/d) wurde verglichen. 16 % der Patienten begannen die •erapie mit einer reduzierten ErlotinibDosis von ≤ 100 mg/d, 84 % erhielten die maximal tolerierte Dosis von 150 mg/d. Patienten mit reduzierten Dosen waren im Durchschnitt älter (71 vs. 60 Jahre; p = 0,001) und hatten einen niedrigeren Perfomancestatus (p = 0,01) als Patienten, die zu Beginn 150 mg/d bekamen. 77 % der Patienten sprachen auf reduzierte Dosen an. Damit war die Gesamtansprechrate mit den bisher beobachteten Ansprechraten unter 150 mg/d NSCLC: Weiter Weg zur personalisierten Medizin In der BATTLE-2-Studie wurde die Wirksamkeit verschiedener zielgerichteter Therapien untersucht. M integrated Approaches of Targeted it der BATTLE-Studie (Biomarker•erapy for Lung cancer Elimination) gelang beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) ein großer Schritt in Richtung personalisierte Medizin. Dort wurde den Patienten eine Biopsie entnommen und diese auf bestimmte Biomarker untersucht, anschließend erfolgte eine adaptive, auf Biomarkern basierende Randomisierung. Darauf au«auend wurde nun die Umbrella-Studie BATTLE durchgeführt, um die Wirksamkeit zielgerichteter •erapien mit Fokus auf KRAS-mutierte Tumoren zu untersuchen. Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (und keinen aktivierenden EGFR-Mutationen oder ALK-Genfusionen), die refraktär auf mehr als 1 Vortherapie waren, wurden Erlotinib vergleichbar. Das mediane PFS von Patienten mit reduzierten ErlotinibDosen bei •erapiebeginn betrug 9,6 Monate versus 11,4 Monate bei Patienten, die 150 mg/d erhielten. Der Unterschied war nicht signi’kant (Hazard Ratio 0,81; p = 0,30). Bei Patienten mit reduzierten Erlotinib-Dosen bestand ein nicht signi’kanter Trend zu höheren Progressionsraten im ZNS. Fazit: Auch bei Dosen unterhalb der maximal tolerierten Dosis führte die •erapie mit Erlotinib zu einer hohen Ansprechrate und einem verlängerten medianen PFS. Eine Literaturübersicht zeigt, dass für 15 von 30 zugelassenen oder in der Entwicklung be’ndlichen niedermolekularen Inhibitoren („small molecule inhibitors“) Dosierungen unterhalb der maximal tolerierten Dosis empfohlen werden. Judith Neumaier Lampson BL et al. Activity of Erlotinib When Dosed Below the Maximum Tolerated Dose for EGFR-Mutant Lung Cancer: Implications for Targeted Therapy Development. Cancer 2016;122(22):3456-63. vom KRAS-Status (Arm A: 1,8 Monate, Arm B: 2,5 Monate, Arm C: 2,2 Monate, Arm D: 2,1 Monate; p = 0,17). Das mediane Gesamtüberleben betrug bei Patienten mit KRAS-Wildtyp 6,5 Monate (9,0 in Arm A und B vs. 5,1 Monate in Arm C und D; p = 0,03). Bei Patienten mit mesenchymalen Tumoren betrug das mediane Gesamtüberleben 7,5 Monate im Vergleich zu 5 Monaten bei epithelialen Tumoren (p = 0,02). Die Toxizitäten, v.a. der neuen •erapien, entsprachen denen in früheren Untersuchungen. Fazit: Trotz eines verbesserten progressionsfreien Überlebens unter einer •erapie ohne Erlotinib bei Patienten mit KRAS-Mutationen und einer verbesserten Prognose bei mesenchymalen Tumoren besteht weiterhin Bedarf an besseren •erapiestrategien, die Biomarker berücksichtigen. Judith Neumaier randomisiert und strati'ziert nach ihrem KRAS-Status in 1 von 4 Gruppen eingeteilt . Genexpressionspro'le wurden durch Targeted-Next-GenerationSequencing erstellt, mit dem Ziel, prä- diktive und prognostische Biomarker zu untersuchen. 200 Patienten (27 % mit KRAS-mutierten Tumoren) erhielten nach adaptiver Randomisierung entweder Erlotinib (Arm A: n = 22) , Erlotinib plus MK-2206 (Arm B: n = 42), MK-2206 plus AZD6244 (Arm C: n = 75) oder Sorafenib (Arm D: n = 61) . Primärer Endpunkt war die Krankheitskontrollrate nach 8 Wochen . Diese betrug in der gesamten Population 48 %, unter Erlotinib allein 32 % , in Arm B 50 %, in Arm C 53 % und unter Sorafenib 46 %. Bei Patienten mit KRAS-Mutationen lagen die Raten bei 20 %, 25 %, 62 % und 44 %, bei KRAS -Wildtyp bei 36 %, 57 %, 49% und 47 %. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 2,0 Monate, unabhängig


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Judith Neumaier. NSCLC: Weiter Weg zur personalisierten Medizin, Im Fokus Onkologie, 2017, 30, DOI: 10.1007/s15015-017-3168-3