XBP1 et réponse inflammatoire des macrophages alvéolaires au cours de la mucoviscidose

NOUVELLE XBP1 et réponse inflammatoire des macrophages alvéolaires au cours de la mucoviscidose Bob A. Lubamba > La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques héréditaires graves dans la population caucasienne. Le gène responsable de cette pathologie code la protéine cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) dont l’altération est à l’origine d’un mucus plus visqueux et plus abondant. Bien que la qualité du mucus présent dans de nombreux organes soit affectée, les atteintes respiratoires sont la cause majeure de mortalité et de morbidité des défauts de ce gène. L’excès de mucus et l’absence d’élimination mucociliaire favorisent les infections bronchiques par des bactéries opportunistes comme Pseudomonas aeruginosa et Hemophilus influenzae. Ces infections sont à l’origine d’une réponse inflammatoire exacerbée au niveau des voies respiratoires. Devenant chronique, ce processus inflammatoire provoque la destruction des tissus pulmonaires entraînant une perte progressive de la fonction respiratoire allant jusqu’au décès. Plusieurs équipes de recherche ont montré le lien entre déficience du système immunitaire des patients atteints de mucoviscidose et augmentation de la viscosité du mucus et diminution de clairance mucociliaire avec pour conséquence l’incapacité des macrophages alvéolaires (AMϕ) de naviguer dans les voies respiratoires, les rendant inefficaces. Des thérapies, en cours de développement, ciblant directement les mécanismes biologiques dus au dysfonctionnement de la protéine CFTR apparaissent très prometteuses. Parmi celles-ci, celles qui présentent le plus fort potentiel théra380 m/s n° 4, vol. 33, avril 2017 DOI : 10.1051/medsci/20173304004 Marsico lung institute/cystic fibrosis research center, The University of North Carolina at Chapel Hill, 125 Mason Farm Road Chapel Hill, NC 27599, États-Unis. peutique visent à moduler l’activité de CFTR afin d’améliorer le transport des ions chlore et sodium, de diminuer la viscosité du mucus et ainsi d’augmenter la clairance mucociliaire. Toutefois, bien que légèrement atténuées par ces traitements, l’inflammation et l’infection persistent [1]. Stress du réticulum endoplasmique et XBP1 Le réticulum endoplasmique (RE) est le principal compartiment subcellulaire impliqué dans le repliement et la maturation des protéines membranaires ou sécrétées. Les stress subis par la cellule peuvent altérer la fonction de cet organite, ce qui conduit à l’accumulation de protéines qui sont anormalement repliées. Cette accumulation de protéines anormales dans le RE active une série de mécanismes de réparation connus sous le nom de réponse aux protéines mal repliées ou unfolded protein response (UPR) [2]. L’UPR, qui est une réponse adaptative, a pour but de restaurer l’homéostasie du RE par (a) l’atténuation de la synthèse protéique globale, (b) la synthèse accrue de protéines chaperonnes dans le RE (impliquées dans le repliement des protéines) et (c) l’augmentation de l’élimination des protéines anormales accumulées, soit par leur exportation par les voies de sécrétion, soit par leur dégradation (ER [endoplasmic reticulum]-associated degradation, ERAD). Si l’homéostasie du RE n’est pas restaurée, l’activation de l’UPR conduit à l’apoptose des cellules. Dans les cellules de mammifères, la réponse UPR est contrôlée principalement par trois protéines transmembranaires exprimée au niveau du RE. Il s’agit de PERK (PKR [protein kinase R]related endoplasmic (➜) Voir la Synthèse M. Bouchecareilh reticulum kinase), de et E. Chevet, m/s ATF6 (activating n° 3, mars 2009, transcription factor page 281 6) et IRE1 (inositol requiring enzyme 1) [3] (➜). Parmi ces protéines, seule IRE1 est conservée au cours de l’évolution. IRE1 existe sous deux formes : α qui est exprimée de façon ubiquitaire et β qui n’est présente que dans l’intestin et dans les voies respiratoires. Lors du stress du RE, IRE1α induit l’épissage non conventionnel de l’ARN messager de XBP1 (X-box binding protein-1) (Figure 1) qui conduit à un changement du cadre de lecture et à la traduction d’une protéine nouvelle, XBP1s (spliced XBP1). XBP1s possède un domaine de transactivation situé au niveau de son extrémité C-terminale qui lui confère une activité de facteur de transcription. Les modèles de souris invalidées (knock out) pour le gène XBP1 ont montré l’implication de la protéine dans de nombreux processus physiologiques en particulier dans des fonctions qui ne sont pas directement liées au repliement des protéines, notamment dans l’inflammation et dans la différenciation cellulaire [4]. Par ces fonctions, XBP1 participe ainsi au développement de différentes pathologies comme les maladies inflammatoires. Même si pour l’heure, cette approche n’en est qu’à un stade embryonnaire, l’utilisation de produits ciblant XBP1 constitue donc une nouvelle stratégie thérapeutique. IRE1 BIP BIP BIP BIP Accumulation des protéines non et/ou mal repliées BIP IRE1 P XBP1u Cytoplasme XBP1u BIP MAGAZINE BIP Stress du RE P XBP1s NOUVELLES Inflammation des voies respiratoires induit le stress du RE BIP Homéostasie normale du RE Noyau IL-6, TNF-a, etc. XBP1s Réponse inflammatoire Figure 1. Modélisation de l’activation de IRE1a dans les macrophages alvéolaires des patients atteints de mucoviscidose. L’inflammation des voies respiratoires induit l’activation de IRE1α (inositol requiring enzyme 1a) en raison d’un flux accru de facteurs inflammatoires mal et/ou non repliés dans le réticulum endoplasmique (RE). Durant le stress du RE, l’activation de IRE1α peut conduire à l’inflammation via son activité RNase qui induit l’épissage non conventionnel de l’ARN messager XBP1 (X-box binding protein-1), aboutissant à l’isoforme XBP1s (spliced XBP1). BIP : binding immunoglobulin protein ; XBP1u : unspliced XBP1 ; P : phosphate ; IL-6 : interleukine 6 ; TNF-α : tumor necrosis factor a. Un lien entre CFTR et réponse inflammatoire des macrophages alvéolaires humains ? Les AMϕ représentent l’une des principales lignes de défense contre les pathogènes inhalés. Ces cellules phagocytent en effet les agents potentiellement pathogènes et sécrètent, en réponse, des médiateurs de l’inflammation et des facteurs de croissance. Les AMϕ sont exposés de façon chronique aux produits microbiens libérés au cours des infections. Sans résolution de ces infections, l’activation persistante des AMϕ, comme c’est le cas également pour les neutrophiles, peut être à l’origine de dommages affectant les poumons des patients, en particulier ceux atteints de mucoviscidose. La perte de fonction de CFTR, spécifiquement dans les AMϕ, est associée à une augmentation de la réponse inflammatoire des cellules. Elle contribue ainsi à l’évolution de la pathologie touchant les voies respiratoires des patients atteints de mucoviscidose [5]. Dans une étude récente [6], nous m/s n° 4, vol. 33, avril 2017 avons pourtant réfuté cette hypothèse. La relation entre l’absence de fonction de CFTR et l’h (...truncated)