Nétrine-1 et guidage axonal - Signalisation et traduction asymétrique

MEDECINE/SCIENCES 2007 ; 23 : 311-5 Nétrine-1 et guidage axonal Signalisation et traduction asymétrique Lorsque l’un de nos plus brillants neurobiologistes actuels, Marc Tessier-Lavigne, découvrit en 1994 la première molécule chimioattractive contrôlant le guidage des axones commissuraux et qu’il la nomma nétrine-1 - du sanscrit « celui qui guide » [1] - il était bien loin de s’imaginer que, plus de 10 ans après, naîtrait un engouement tout particulier pour cette molécule, bien sûr et d’abord, pour son implication dans le développement du système nerveux, mais aussi, plus récemment, pour son rôle dans l’angiogenèse [2, 3] et dans la tumorigenèse via son activité de facteur de survie [4, 5]. Si on ne connaissait rien ou presque rien jusqu’en 2002 de la signalisation située en aval de la nétrine-1, tout semble s’accélérer aujourd’hui. La publication d’une série d’articles dans la revue Nature Neuroscience [6-8] décrivant, entre autre, l’effet de la nétrine-1 sur la traduction asymétrique de messagers spécifiques au niveau du cône de croissance - structure distale et effectrice du guidage axonal - nous conduit à faire un bref point des voies de signalisation de la nétrine-1 au cours du guidage axonal. REVUES Patrick Mehlen, Nicolas Rama Laboratoire Apoptose, Cancer et Développement, Équipe labellisée « La Ligue », CNRS UMR 5238, Université de Lyon, Centre Léon Bérard, 28, rue Laennec, 69008 Lyon, France. SYNTHÈSE > Plus de 10 ans après sa découverte, la nétrine-1 première molécule chimioattractive contrôlant le guidage des axones commissuraux - suscite un engouement tout particulier pour son implication dans le développement du système nerveux, mais également pour son rôle dans l’angiogenèse et dans la tumorigenèse via son activité de facteur de survie. Nous traiterons successivement, dans cet article, des voies de la transduction du signal de la nétrine-1 via son récepteur principal DCC (deleted in colorectal cancer) et de la traduction asymétrique de b-actine dans le cône de croissance, en réponse à ce signal nétrine-1/DCC, un mécanisme du processus attraction/répulsion du cône axonal. < En aval du couple nétrine-1/DCC : que c’est déjà compliqué… Dans cet article, nous traiterons principalement la transduction du signal de la nétrine-1 via son récepteur principal DCC (deleted in colorectal cancer). DCC est un récepteur simple transmembranaire décrit dans les années 1990, et montrant des similitudes avec les protéines de la famille des NCAM (neural cell adhesion molecule). Cependant, l’absence de motif particulier dans son domaine intracellulaire a freiné la caractérisation des voies de signalisation en aval de cette protéine. La transduction du signal du couple nétrine-1/DCC dans les processus de migration et de guidage axonaux fait intervenir de nombreux acteurs et nécessite la localisation de DCC dans des zones membranaires favorisant les interactions de protéines de signalisation : les radeaux lipidiques [9, 10]. En particulier, l’activité chimiotropique de la nétrine-1 fait intervenir les protéines de signalisation de la famille des Rho GTPases (guanine triphosphatases), comme Rac1 et Cdc42, qui sont activées en présence de nétrine-1 via DCC et favorisent respectivement la formation des lamellipodes et des filopodes (Figure 1). Rac1 peut être activée par différentes voies. La première implique la protéine Nck1, qui est associée constitutivement au domaine intracellulaire (IC) de DCC via 2 domaines SH3, et pourrait, en présence de nétrine-1, participer à l’activation de Rac1 [11]. En effet, en présence de nétrine-1, Nck1 subirait un changement conformationnel lui permettant d’interagir via son domaine SH2 avec la protéine Fyn connue pour phospho- 1 On parle d’attraction ou de répulsion lorsque le cône de croissance tourne respectivement en direction ou à l’opposé d’un gradient de molécule chimiotropique. Article reçu le 22 novembre 2006, accepté le 22 décembre 2006. M/S n° 3, vol. 23, mars 2007 Article disponible sur le site http://www.medecinesciences.org ou http://dx.doi.org/10.1051/medsci/2007233311 311 Figure 1. Voies de signalisation de la nétrine-1. (1) En présence de nétrine-1, DCC et Nck1 recrutent Fyn qui phosphoryle DCC activant ainsi Rac1 probablement par une GEF. Rac1 et Cdc42 activées forment un complexe avec Pak1 et le phosphorylent. Pak1 activée interagit avec Nck1 pour former un complexe contenant DCC, Nck1, Pak1, Rac1 et Cdc42. Cdc42 recrute alors N-WASP impliquée dans la polymérisation de l’actine et lie Arp2/3 qui favorise la nucléation et la formation de branchements d’actine. Cette cascade moléculaire aboutit à la formation de filopodes nécessaires au guidage axonal. (2) La nétrine-1 via DCC produit des seconds messagers. En présence de nétrine-1, l’activation de l’adénylate cyclase soluble (ACs) produit une augmentation de l’AMPc, tout comme par DCC. Cette production d’AMPc active la PKA qui active les LCC permettant l’augmentation du Ca2+ intracellulaire qui active des facteurs de transcription (TF). La nétrine-1 conduit aussi à l’ouvertue des TRP permettant l’entrée de Ca2+. (3) En présence de nétrine-1, La PI3K est activée aboutissant à la phosphorylation de facteur de traduction favorisant la croissance et l’orientation axonales. De plus, DCC active des protéines de la famille des MAPK : ERK ½. (4) L’activation de la PLCγ par DCC en présence de nétrine-1 conduit à la formation de PIP2 permettant le relargage du calcium contenu dans le réticulum endoplasmique. 312 M/S n° 3, vol. 23, mars 2007 M/S n° 3, vol. 23, mars 2007 REVUES conduit à l’interaction de Pak1 avec Nck1 via son second domaine SH3 entraînant la formation d’un complexe moléculaire contenant DCC, Nck1, Rac1, Cdc42 et Pak1 et nécessaire à la croissance axonale. En plus d’agir directement sur la polymérisation des filaments d’actine, Cdc42 catalyse, par l’intermédiaire des protéines N-WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein) et ARP 2/3, la formation de branchements de filaments d’actine favorisant l’extension axonale. L’activation du récepteur DCC par la nétrine-1 provoque aussi la formation de seconds messagers comme l’AMP cyclique (AMPc) et/ou l’augmentation du calcium (Ca2+) intracellulaire favorisant la croissance et l’attraction d’axones (Figure 1). En effet, les variations de la concentration de Ca2+ dans le cône de croissance sont régulées par le rapport AMPc/GMPc [14]. Un rapport élevé (forte concentration en Ca2+) conduit à une attraction alors qu’un rapport faible (faible concentration en Ca2+) conduit à une répulsion. C’est l’activation par l’AMPc, ou l’inhibition par le GMPc, de la protéine kinase A (PKA) qui active ou inhibe les LCC (L-type Ca2+ channel) permettant l’entrée ou non du Ca2+. Par ailleurs, la nétrine-1 est à l’origine de l’ouverture des canaux TRP [15] (transient receptor potential) conduisant à une dépolarisation membranaire associée à l’entrée de Ca2+ et nécessaire à l’orientation du cône de croissance. Plus récemment, une étude (...truncated)