Permeation enhancers in transdermal drug delivery systems: a new application of cyclodextrins

Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 38, n. 1, jan./mar., 2002 Promotores de permeação para a liberação transdérmica de fármacos:uma nova aplicação para as ciclodextrinas Maria Rita Fernandes Morais Martins e Francisco Veiga* Laboratório de Tecnologia Farmacêutica, Faculdade de Farmácia, Universidade de Coimbra, Portugal *Correspondência: F. Veiga Faculdade de Farmácia de Coimbra Rua do Norte, 3000 Coimbra (Portugal) No presente trabalho é feita uma breve revisão sobre promotores de permeação cutânea, descrevendo-se os seus mecanismos de ação e alguns exemplos. Abordam-se as vias de permeação de fármacos através da pele e liberação transdérmica. São também focadas as ciclodextrinas e seus derivados, a sua estrutura e propriedades físico-químicas, formação de complexos de inclusão e o seu papel como excipientes em sistemas transdérmicos. As ciclodextrinas constituem um grupo de excipientes que têm um papel de grande importância em formulação farmacêutica. Uma das mais extraordinárias propriedades destas moléculas é a sua capacidade de incrementar a liberação de fármacos através da pele sem, no entanto, afetar a sua função barreira. Unitermos: • Ciclodextrinas • Promotores de permeação • Liberação transdérmica E-mail: INTRODUÇÃO O desenvolvimento de sistemas transdérmicos tem suscitado interesse crescente nas últimas décadas, uma vez que alguns fármacos foram desenvolvidos com sucesso, utilizando esta via, quer direcionados para uma ação local, quer para uma ação sistêmica (Flynn, 1990). A eficácia clínica de um fármaco aplicado por via tópica depende, não só das suas propriedades farmacológicas, mas também da sua disponibilidade no local de ação (Loftsson, Olafsson,1998e). A maioria dos fármacos que são utilizados no tratamento de problemas dermatológicos tem como local de ação os tecidos mais profundos da pele. Assim, o fármaco necessita permear o estrato córneo para chegar ao seu local de ação. Desse modo, a utilização clínica de fármacos por esta via está limitada pela capacidade destes ultrapassarem a barreira da pele. Por exemplo, a baixa eficácia tópica do aciclovir (análogo do nucleosídico purínico sintético, 9-[(2-hidroxi-etoxil)metil]guanina) pode ser atribuída à inadequada permeação deste fármaco antiviral através do estrato córneo até à camada basal da epiderme, isto é, o local das lesões virais. Esta impermeabilidade da pele devido ao estrato córneo afeta também os sistemas transdérmicos desenvolvidos para uma ação sistêmica, podendo causar variações individuais e imprevisíveis da liberação do fármaco a partir de sistemas transdérmicos de, por exemplo, nitroglicerina e estrogênios, entre outros. A promoção de permeação de fármacos através da pele pode ter os seguintes resultados (Matsuda, Arima, 1999): 1. melhoramento da liberação do fármaco a partir de preparações farmacêuticas transdérmicas; 2. aumento do fluxo de fármaco através da pele ou retenção de fármaco nesta; 3. aumento da liberação localizada, tópica ou dos tecidos alvo através da pele; 4. combinação de 1, 2 e 3. Com o objetivo de, por um lado, ultrapassar os problemas devidos à impermeabilidade da pele e à variabilidade biológica e, por outro, de aumentar o número de fármacos candidatos ao desenvolvimento de medicamentos transdérmicos, vários métodos para remover reversivelmente a resistência desta barreira da pele têm sido in- 34 vestigados, entre os quais, a utilização de promotores de permeação. Outros métodos para aumentar a liberação de fármacos na pele baseiam-se na modificação físico-química de fármacos com capacidade de permeação fraca em pró-fármacos que permeiem a pele com facilidade (Bonina et al., 1991), o uso de tensoativos, lipossomas e pares iônicos, ou, mais recentemente, métodos elétricos, tais como a eletroporação e iontoforese, a aplicação de ultrasom (a sonoforese) e a terapia gênica (Wise, 2000). Recentemente, novo grupo de excipientes foi introduzido nas formulações transdérmicas: as ciclodextrinas. Uma das mais extraordinárias propriedades das ciclodextrinas é a sua capacidade de incrementar a liberação de fármacos através da pele sem, no entanto, afetar a sua função barreira. Ao longo deste trabalho é feita revisão dos promotores de permeação transdérmicos, das ciclodextrinas e seus derivados. Em seguida, são apresentados alguns exemplos de como as ciclodextrinas podem contribuir para a promoção da absorção transdérmica de fármacos. LIBERAÇÃO TRANSDÉRMICA A liberação transdérmica de fármacos pode ter como finalidade ação local ou sistêmica. Os objetivos desta última são: evitar administrações repetidas, ter liberação prolongada e manter as concentrações plasmáticas constantes. As vantagens da via transdérmica de administração de fármacos são: diminuir as variações plasmáticas de fármaco; diminuir a freqüência de administração; anular a variabilidade da absorção oral; anular o metabolismo présistémico; possibilidade imediata de interromper a administração e constituir-se em boa alternativa à via intravenosa. A função barreira do estrato córneo, o intervalo de tempo entre a administração e o alcançar de concentração terapêutica (lag-time), a possibilidade de irritação local e a possibilidade de desencadear tolerância e/ou resistência constituem, no entanto, em desvantagens desta via de administração. Os fármacos que são bons candidatos ao desenvolvimento por esta via de administração são muito potentes, não-irritantes, com extensa metabolização hepática, com tempos de meia-vida curtos, que não sofrem metabolismo na pele, que não induzem tolerância e que têm bons coeficientes de partição. VIAS DE PERMEAÇÃO DO FÁRMACO Os apêndices da pele apenas constituem 0,1% da superfície desta pelo que se estima ser a via trans- M. R. Martins, F. Veiga epidérmica a principal via de permeação de fármacos (Suhonen et al., 1999). Assim, a absorção percutânea via trans-epidérmica envolve a difusão através do estrato córneo, das células viáveis da epiderme e, finalmente, das camadas superiores da derme até à microcirculação. O passo determinante da absorção cutânea é a permeação através do estrato córneo. As proteínas desta camada constituem uma camada descontínua, enquanto que a fase lipídica é contínua. Teoricamente, existem, então, duas vias potenciais de passagem: a transcelular e a intercelular, tal como se pode ver na Figura 1. Contudo, em ambas as vias de permeação a estrutura do estrato córneo obriga o fármaco a se difundir através das bicamadas lipídicas intercelulares. Estudos experimentais indicam que a permeação da maioria dos compostos através da camada córnea está dependente, quer da sua lipofilicidade quer do seu tamanho molecular (Guy e Hadgraft, 1992; Boddé et al., 1991). PROMOÇÃO DE PERMEAÇÃO QUÍMICA DE FÁRMACOS ATRAVÉS DA PELE Os promotores de permeação são compostos químicos, por si só, farmacologicamente inativos, mas que podem permear ou interagir com constituintes do estrato córneo, quando incorpor (...truncated)