Herpes simplex virus tipo 1 como factor de riesgo asociado con la enfermedad de Alzheimer

ARTÍCULO DE REVISIÓN Rev Med Chile 2011; 139: 779-786 Herpes simplex virus tipo 1 como factor de riesgo asociado con la enfermedad de Alzheimer CAROLINA MARTIN1,a, LORETTO SOLÍS1,b, MARGARITA I. CONCHA2,c, CAROLA OTTH1,c Herpes simplex virus type 1 as risk factor associated to Alzheimer disease Herpes simplex virus type 1 (HSV-1) is ubiquitous, neurotropic, and the most common pathogenic cause of sporadic acute encephalitis in humans. Herpes simplex encephalitis is associated with a high mortality rate and significant neurological, neuropsychological, and neurobehavioral sequels. HSV-1 infects limbic system structures in the central nervous system (CNS), and has been suggested as an environmental risk factor for Alzheimer’s disease. The possibility that HSV-1 reactivates in CNS neurons causing chronic progressive damage at cellular level and altering the neuronal functionality has not been thoroughly investigated. Currently it is ignored if recurrent reactivation of HSV-1 in asymptomatic patients involves some risk of progressive deterioration of the CNS functions caused, in example, by a neuroinflammatory response against the virus or by direct toxicity of the pathogen on neurons. Therefore, studies regarding the routes of dissemination of HSV-1 from the peripheral ganglions to the CNS, as well as the possible cellular and molecular mechanisms implied in generating neuronal damage during latent and productive infection, are of much relevance. (Rev Med Chile 2011; 139: 779-786). Key words: Alzheimer disease; Encephalitis, viral; Herpesvirus 1, human. Herpes simplex virus tipo 1 L a familia Herpesviridae, se encuentra ampliamente diseminada en la naturaleza. Existen más de 100 tipos diferentes de herpesvirus, los que presentan la misma estructura, ADN lineal de doble hebra dentro de una cápside icosaédrica, rodeada por un tegumento proteico y cubierto por una envoltura lipídica (Figura 1)1,2. Una característica que distingue a los herpesvirus, es su capacidad para establecer infecciones persistentes latentes en el hospedero infectado, estado en el cual el genoma viral se encuentra en forma episomal en el núcleo de la célula infectada, con una expresión limitada de genes específicos para el mantenimiento del estado de latencia (transcritos Instituto de Microbiología Clínica, Facultad de Medicina, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile. 2 Instituto de Bioquímica, Facultad de Ciencias, Universidad Austral de Chile, Valdivia, Chile. a Tecnólogo Médico. b Licenciado en Ciencias. c Bioquímico. 1 Este trabajo recibió apoyo de CONICYT a través del proyecto FONDECYT #11080067 (CO). Recibido el 19 de julio de 2010, aceptado el 26 de enero de 2011. Correspondencia a: Carola Otth, PhD. Instituto de Microbiología Clínica, Facultad de Medicina, Universidad Austral de Chile, P. O. Box 567, Valdivia, Chile. Phone: +56-63-22 19 23 Fax: +56-63-29 33 00 E-mail: LAT) y sin producir partículas virales infectivas3,4. Este tipo de infección se piensa que constituye una estrategia viral para evadir su detección por parte del sistema inmune. Bajo ciertas condiciones -incluyendo la exposición a radiación UV, estrés emocional, alteración del balance hormonal, depresión del sistema inmunológico, entre otros- se puede interrumpir el estado de latencia, induciendo una reactivación del genoma viral, con la consecuente producción de nuevas partículas virales infectivas que inician la recurrencia del cuadro clínico1,4. Sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares de este proceso, aún se desconocen en detalle. En base al tipo de célula en que establecen latencia y otras características, los herpesvirus humanos han sido clasificados en distintas 779 ARTÍCULO DE REVISIÓN HSV-1 como factor de riesgo asociado a Alzheimer - C. Martin et al Figura 1. Morfología del virión de los Herpesvirus. Es posible diferenciar cuatro estructuras: el core, que contiene el DNA lineal de doble hebra, una cápside icosaédrica rodeada por un tegumento proteico y la envoltura lipídica que contiene -insertas- proteínas glicosiladas. (Mettenleiter y col., 20031. Copyright © 2010 Elsevier B.V.). subfamilias. Herpes simplex virus tipo 1 (HSV1) pertenece a la subfamilia Alfaherpesvirinae, cuyos miembros se caracterizan por presentar un mecanismo de daño lítico y ser neurotrópicos. HSV-1 es un patógeno humano ubicuo que infecta aproximadamente 90% de la población adulta5,6. El sitio inicial de infección es la mucosa oral, epitelio corneal o heridas en la piel, en donde la replicación viral causa lesiones vesiculares. El estado de latencia es establecido en neuronas sensoriales que se encuentran inervando el sitio de infección inicial4,5,7. HSV-1 alcanza los terminales de nervios periféricos, donde la nucleocápside viaja por transporte axonal retrógrado hacia los cuerpos neuronales alcanzado el núcleo. El proceso de reactivación conlleva al transporte axonal anterógrado de la nueva progenie viral hacia el sitio inicial de infección, conduciendo a una potencial manifestación recurrente de los síntomas clínicos y a la posibilidad de transmisión1,8. Infección del sistema nervioso central por HSV-1 Las primeras evidencias de que HSV-1 podía ser transportado hasta el sistema nervioso central (SNC) desde el sistema nervioso periférico, fueron obtenidas a partir de estudios acerca de la encefalitis causada por herpes simplex (HSE)5,9-12. Los terminales de nervios sensoriales perifé- 780 ricos que se encuentran inervando el sitio inicial de infección, son invadidos rápidamente y el virus es transportado a través de los axones hacia el ganglio periférico, donde establece una infección persistente latente. En algunas circunstancias, el virus continúa su diseminación centrípetamente, alcanzando el cerebro y causando encefalitis5,8,11. HSV es la causa más común de encefalitis aguda no epidémica, con una frecuencia anual estimada de un caso por 250.000 a 500.000 habitantes5,6,11,12. La mortalidad asociada a HSE es superior a 70% en ausencia de un tratamiento antiviral efectivo y los sobrevivientes presentan secuelas neurológicas relacionadas con alteraciones cognitivas, memoria y personalidad5,11. Aciclovir es el tratamiento de elección en caso de HSE pero, aun bajo medicación, la mortalidad continúa siendo alta. Sobre la base de estudios serológicos, se ha establecido que cerca de un tercio de los casos de HSE son causados por infección primaria con HSV-1, mientras que dos tercios resultan de la reactivación viral11,12. El daño inflamatorio y el edema que se produce durante HSE ocurre en el lóbulo frontal y el lóbulo temporal incluyendo el sistema límbico10,13. Al respecto, se ha encontrado la presencia de antígenos virales de HSV en cerebros de pacientes fallecidos por HSE concentrados principalmente en los lóbulos temporal inferior y medio, hipocampo, amígdala, corteza olfatoria, ínsula y giro cingulado14,15. La localización del virus en HSE podría Rev Med Chile 2011; 139: 779-786 ARTÍCULO DE REVISIÓN HSV-1 como (...truncated)