Síntesis de 3-amino-1,2-oxazoles y 3-amino-4,5-dihidro-1,2-oxazoles a partir de nitrilos α,β-insaturados y cetooximas

Revista de la Sociedad Química de México, Vol. 44, Núm. 3 (2000) 188-193 Investigación Síntesis de 3-amino-1,2-oxazoles y 3-amino-4,5-dihidro-1,2-oxazoles a partir de nitrilos α,β-insaturados y cetooximas Norberto Manjarrez,* Herminia I. Pérez, Olivia Soria, Héctor Luna y Aida Solís Departamento de Sistemas Biológicos, División de Ciencias Biológicas y de la Salud, Universidad Autónoma Metropolitana, Unidad Xochimilco. Apartado Postal 23-181, México, D.F., Fax: (52) 5483-72-37. E-mail: Recibido el 25 de febrero del 2000; aceptado el 8 de mayo del 2000 Resumen. Se estudió la preparación general de 3-amino-1,2-oxazoles partiendo de nitrilos α,β-insaturados y cetooximas. Se aislaron y caracterizaron las oximas O-alquiladas resultantes de la reacción de adición y se estudió su conversión a los 3-amino-4,5-dihidro-1,2-oxazoles correspondientes con rendimientos globales del 45 al 78%. La deshidrogenación a los 3-amino-1,2-oxazoles presentó las siguientes limitaciones: el anillo debe contener un radical arilo o alquilo en la posición 5 y es necesaria la protección del grupo amino en 3; se obtuvieron rendimientos del 79 al 87% con γ-MnO2 . Palabras clave: síntesis, 3-amino-1,2-oxazoles, aromatización, 3amino-4,5-dihidro-1,2-oxazoles. Abstract. A general preparation of 3-amino-1,2-oxazoles starting with the addition of ketoximes to α,β-unsaturated nitriles, was studied. The resulting O-alkyl oximes were isolated and characterized; furthermore, the transformation to the corresponding 3-amino-4,5dihydro-1,2-oxazoles was successfully attained in yields ranging from 45 to 78%. The dehydrogenation leading to the 3-amino-1,2oxazoles showed the following limitations: the ring must have an aryl or alkyl substituent in the 5 position, and the amino group needs to be protected. γ-MnO2 gave the desired aromatization reaction in 79-87% yield. Key words: synthesis, 3-amino-1,2-oxazoles, aromatization, 3-amino-4,5-dihydro-1,2-oxazoles. Introducción La obtención de 3-amino-1,2-oxazoles (nombre trivial: 3amino isoxazoles) así como sus correspondientes 4,5dihidroderivados es de interés tanto desde el punto de vista químico como biológico. En la metodología de la síntesis resalta la posibilidad de emplear este heterociclo como grupo protector o precursor (latente) de otras funcionalidades p. ejem.: 1,3-dicarbonilos, enaminocetonas o cetonas α,β-insaturadas, lo que se ha reflejado en la generación de información sobre esta temática en la literatura química [1]. Dentro de las actividades biológicas de estos compuestos destacan las aplicaciones en el campo de la farmacoterapia. Así, en el mercado farmacéutico mundial, se han introducido compuestos con el núcleo de 3-amino isoxazol los cuales presentan acciones terapéuticas distintas como son: el sulfametoxazol 1 [2], agente antibacteriano tanto para uso humano como veterinario y el isoxicam 2 [3], agente antiinflamatorio no esteroidal. En el campo de la generación de alimentos agrícolas tenemos al isouron 3 [4], un herbicida derivado de urea, de amplio uso en cultivos p.ejem.: caña de azúcar (Fig. 1). Si bien la obtención del sistema de 5-amino isoxazol fue informada por Quilico desde 1931 [5], los métodos de preparación del isómero 3-amino no son del todo satisfactorios o económicos lo que ha motivado a estudiar muy diferentes aproximaciones sintéticas [2,4,6-8]. Así, partiendo de hidroxilamina y 3-oxoalcanonitrilos o 2,3-dibromoalcanonitrilos (los cuales se transforman in situ a 2-bromoalquenonitrilos), se obtienen mezclas de isómeros donde predomina el 5aminoisoxazol no deseado [4,7]. Este problema de control regioquímico se resolvió recientemente en el proceso de obtención de 3 a partir del 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo e hidroxilamina [4], con un adecuado control del pH del medio de reacción. El 3-aminoisoxazol requerido se obtuvo en un 86% de rendimiento y solo un 7% de su isómero de posición. Sin embargo, esta quimioselectividad no se ha logrado en la Figura 1 Figura 2 Síntesis de 3-amino-1,2-oxazoles y 3-amino-4,5-dihidro-1,2-oxazoles a partir de nitrilos α,β-insaturados y cetooximas 189 Resultados y discusión Figura 3 reacción de la NH2 OH con nitrilos α,β-insaturados (Fig. 2), siendo necesario desarrollar otras alternativas sintéticas para lograr la preparación de estos compuestos. La adición conjugada-ciclización de NH2OH al propinonitrilo conduce a la formación del 3-aminoisoxazol en un 44% de rendimiento [6], aunque este método no puede considerarse general dada la tendencia a formar mezclas de isómeros con otros derivados, y tener como limitante la disponibilidad del alquino requerido. Klötzer et al. prepararon los compuestos del título por la adición conjugada-ciclización de la N-hidroxiurea (un equivalente sintético de la NH 2 OH) a 2-bromoalquenonitrilos o alquenonitrilos respectivamente [7]; posteriormente Petrus et al. ampliaron la investigación y generalizaron su uso [9]. Dado nuestro interés en la preparación de 1,2-oxazoles con actividad biológica, decidimos continuar los estudios en esta temática [10, 11] y seleccionamos un equivalente sintético alternativo de más fácil acceso y de menor costo que la Nhidroxiurea. Con base en la conocida capacidad de adición de oximas al acrilonitrilo [12], nos pareció viable que las oximas y los nitrilos α,β-insaturados fueran nuestro punto de partida (Fig. 3). La hidrólisis de la oxima O-alquilada 6 nos deberá conducir a los dihidroisoxazoles 7 y estos en condiciones de deshidrogenación deben permitir la preparación de los derivados 3-amino aromáticos correspondientes 9. Shutske [13] ha utilizado la acetoxima como un equivalente sintético de la NH 2 OH para la preparación de 3-amino1,2-benzoisoxazoles y recientemente Mascal et al. [14] prepararon la 4,7-diamino-8-heptil-1H,6H-pirido[4,3-d]pirimidin-2,5-diona (una base híbrida para DNA) con esta metodología. En ambos casos el primer paso consiste en una reacción de sustitución nucleofílica aromática (S N Ar), en la que un halogenuro aromático es reemplazado por la acetoxima en presencia de tert-butóxido de potasio, en N,N-dimetilformamida como disolvente. Por los antecedentes anteriores y dado el conocido valor agregado que tienen estos compuestos heterocíclicos, nos pareció de interés el desarrollar una metodología alternativa para preparar tanto los 3-aminoisoxazoles, como las 3-amino2-isoxazolinas. Las oximas de la acetona, 5, y acetofenona, 5', se prepararon por el método general informado [15] y como nitrilo α, βinsaturado se seleccionó en una primera instancia al acrilonitrilo, 4a, para estudiar la reacción de adición conjugada. En nuestro caso seleccionamos condiciones de reacción más suaves que las de Shutske y optamos por utilizar como base al hidróxido de N,N,N-trimetil-N-bencilamonio en solución al 40% de metanol (tritón B) y benceno como disolvente de reacción. Después de 20 h de agitación a temperatura ambiente se obtuvieron los aductos correspondientes 6a (a partir de 5) y 6a' (a partir de 5') en rendimientos (...truncated)