Efecto de la biotina sobre la expresión genética y el metabolismo

medigraphic Artemisa en línea RINCÓN DEL RESIDENTE Efecto de la biotina sobre la expresión genética y el metabolismo *Alonso Vilches-Flores, **Cristina Fernández-Mejía * Unidad de Genética de la Nutrición. Instituto Nacional de Pediatría. ** Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM. Effect of biotin upon gene expression and metabolism ABSTRACT During the last few decades, an increasing number of vitamin-mediated effects has been discovered at the level of gene expression in addition to their well-known roles as substrates and cofactors; the best recognized examples are the lipophilic vitamins A and D. Although little is known about water-soluble vitamins as genetic modulators, there are increasing examples of their effect on gene expression. Biotin is a hydro soluble vitamin that acts as a prosthetic group of carboxylases. Besides its role as carboxylase cofactor, biotin affects several systemic functions such as development, immunity and metabolism. In recent years, significant progress has been made in the identification of genes that are affected by biotin at the transcriptional and post-transcriptional levels as well as in the elucidation of mechanisms that mediate the effects of biotin on the gene expression. These studies bring new insights into biotin mediated gene expression and will lead to a better under-standing of biotin roles in the metabolism and in systemic functions. Key words. Biotin. Metabolism. Gene expression. INTRODUCCIÓN La biotina es una vitamina hidrosoluble del complejo B cuya función más conocida en los organismos eucariontes es la de participar como grupo prostético de las enzimas acetil-CoA Carboxilasa (ACC)(E.C. 6.4.1.2), tanto de la isoforma citosólica (ACC1) como de la mitocondrial (ACC2); y de las enzimas mitocondriales piruvato carboxilasa (PC)(E.C. 6.4.1.1); propionil-CoA carboxilasa (PCC)(E.C. 6.4.1.3) y metilcrotonilCoA carboxilasa (MCC)(E.C.6.4.1.4).1 Estas enzimas participan en diversos procesos metabólicos tales RESUMEN En décadas recientes, diversas investigaciones han demostrado que las vitaminas afectan la expresión genética. Los casos mejor estudiados son los de las vitaminas A y D. Existe menos información para las vitaminas hidrosolubles sobre su efecto en la expresión de los genes, sin embargo, se sabe que éstas también los modifican. La biotina es una vitamina hidrosoluble que actúa como grupo prostético de las carboxilasas. Además de su función como cofactor de enzimas, participa en el desarrollo embrionario, en la proliferación celular, en funciones inmunológicas y en el metabolismo. Ha habido un notable avance en la identificación de genes cuya expresión está regulada por la biotina. Asimismo, se han investigado los mecanismos moleculares a través de los cuales la biotina efectúa estas acciones. Estos estudios brindan nuevas claves para entender el papel de la biotina en la expresión genética, en el metabolismo, y en otras funciones biológicas de esta vitamina. pdf elaborado por medigraphic Palabras clave. Biotina. Metabolismo. Expresión genética. como la gluconeogénesis, la lipogénesis y el catabolismo de aminoácidos. Además de la participación de la biotina en procesos metabólicos como grupo prostético, la biotina modifica funciones biológicas como la proliferación celular, el desarrollo embrionario, funciones inmunológicas y el metabolismo a través de un efecto sobre la expresión genética.2,3 En este artículo se revisa el conocimiento actual de las acciones moleculares de esta vitamina sobre la expresión de genes, lo cual sirve como base en el entendimiento de la participación de la biotina en el metabolismo y en diversas funciones biológicas. 716 de InvestigaciónVilches-Flores et al. Efecto la biotina sobre la expresión genética y el metabolismo. Rev Invest Clin 2005; 57 (5): 716-724 Revista Clínica / Vol.A,57, Núm. 5 / deSeptiembre-Octubre, 2005 / pp 716-724 METABOLISMO DE LA BIOTINA EN MAMÍFEROS Los mamíferos no pueden sintetizar la biotina, por lo que es necesario su consumo en la dieta diaria. La biotina se encuentra en los alimentos, en la mayoría de ellos unida al grupo ε-amino de una lisina formando el dímero conocido como biocitina, péptidos biotinilados, o bien en forma libre.4 Para su absorción se requiere romper este enlace semipeptídico por acción de la biotinidasa pancreática.5 La biotina libre se absorbe por los enterocitos de la porción distal del duodeno y proximal del yeyuno, y posteriormente pasa al torrente sanguíneo. La entrada a las células se lleva a cabo a través de un transportador múltiple de vitaminas dependiente de sodio (SMVT) que reconoce principalmente la porción del ácido valérico de la biotina.6,7 El SMVT es una proteína transmembranal que funciona como simportador electroneutro, introduciendo a la biotina y al ácido pantoténico junto con el sodio, a favor de un gradiente de concentración. Las carboxilasas son sintetizadas como apocarboxilasas, sin actividad enzimática, en el citoplasma. Al unírseles la biotina covalentemente por acción de la holocarboxilasa sintetasa, se forma la proteína activa u holoenzima.8 Esta reacción se lleva a cabo en dos etapas: en la primera la biotina se activa al reaccionar con una molécula de ATP, formando el intermediario biotinil-5’-adenilato. En la segunda etapa el grupo biotinilo se transfiere a la apoenzima formándose un enlace semipeptídico con un residuo de lisina, localizada dentro de una secuencia Met-Lys-Met altamente conservada en todas las apocarboxilasas.9 La biotina, como grupo prostético de las carboxilasas, participa en el mecanismo de transferencia de un grupo carboxilo activado al sustrato correspondiente.10 Posteriormente, la proteólisis de las holocarboxilasas libera residuos de lisina unidos covalentemente a la biotina (biocitina). Este enlace se rompe por acción de la biotinidasa, y de este modo la biotina puede ser reciclada e integrarse como grupo prostético a nuevas carboxilasas sintetizadas, o bien puede catabolizarse formando otros productos derivados y excretarse. La síntesis de las holocarboxilasas y su catabolismo se denomina ciclo de la biotina. EFECTO DE LA BIOTINA SOBRE LA EXPRESIÓN GENÉTICA Observaciones que se realizaron en la década de 1960 sugerían que la biotina intervenía en diversas funciones biológicas independientemente de su ac- ción como grupo prostético de las carboxilasas.11-13 En la actualidad se ha establecido que, además de su función clásica como grupo prostético, la biotina modifica la expresión génica, tanto a nivel de la transcripción como de la traducción. Este efecto es análogo al de otras vitaminas que, aparte de sus funciones como sustratos y cofactores, regulan la expresión genética. Los ejemplos mejor estudiados son los de las vitaminas A y D, que actúan como ligandos de receptores nucleares de la superfamilia de receptores hormonales y de esta manera, afectan diversas funciones como la morfogénesis, inmunidad, diferenciación y metabolismo.14 EFECTOS DE LA BIOTINA SOBRE LA TRA (...truncated)