SYNTHESIS OF OCTENIDINE HEXAFLUOROSILICATE AS NEW POTENTIAL CARIES PREVENTIVE AND ANTIBACTERIAL AGENT

Синтез біологічно активних сполук Synthesis of biologically active compounds Рекомендована д. фармац. наук, проф. Р. Б. Лесиком УДК 615.1 : 546.284'161-32 : 547.82 DOI 10.11603/2312-0967.2017.3.7870 СИНТЕЗ ОКТЕНІДИНУ ГЕКСАФТОРОСИЛІКАТУ – НОВОГО ПОТЕНЦІЙНОГО КАРІЄСПРОФІЛАКТИЧНОГО І АНТИБАКТЕРІАЛЬНОГО АГЕНТА © В. О. Гельмбольдт, В. Ю. Анісімов, І. О. Шишкін Одеський національний медичний університет Мета роботи. Здійснити синтез октенідину гексафторосилікату як потенційного карієспрофілактичного і антибактеріального препарату. Матеріали і методи. Вихідні реагенти, октенідину дигідрохлорид і кремнефтороводнева кислота є комерційно доступними реактивами. ІЧ-спектри поглинання реєстрували на спектрофотометрі Spectrum BX II FT-IR System (Perkіn-Elmer), мас-спектри FAB – спектрометрі VG 7070 (VG Analytіcal), спектри ЯМР 1H, 19F – на спектрометрі Varіan Gemini-400. Термогравіметричний аналіз проводили на дериватографі Q-1500 D системи F. Paulik – J. Paulik – L. Erdey. Результати й обговорення. Одержано октенідину гексафторосилікату моногідрат на основі реакції іонного обміну між метанольним розчином октенідину дигідрохлориду і кремнефтороводневою кислотою. Склад і іонна будова синтезованої сполуки підтверджено методами ІЧ-, ЯМР 1H, 19F-спектроскопії, мас-спектрометрії. Термоліз комплексу супроводжується процесами дегідратації і деструкції з подальшим окисленням фрагментів катіону. Висновки. Синтезовано октенідину гексафторосилікату моногідрат, нове похідне октенідину, що становить інтерес як потенційний карієспрофілактичний і антибактеріальний засіб. Ключові слова: карієспрофілактичні агенти; октенідину гексафторосилікат; синтез; спектральні характеристики. Вступ. На сьогодні фторидні препарати займають лідируючі позиції в арсеналі засобів лікування і профілактики карієсу [1]. Сьогодні як перспективні антикарієсні агенти активно вивчають гексафторосилікат амонію [2–4] і гексафторосилікати органічних «онієвих» катіонів [5–9], що демонструють певні переваги порівняно з традиційно використовуваними фторидними сполуками. Для посилення карієспрофілактичної дії фторидної компоненти до складу лікарських засобів зазвичай вводять бактерицидні агенти (похідні біс-гуанідину, четвертинні амонієві солі – цетилпіридинію хлорид, фенольні похідні – триклозан) [10], що пригнічують розвиток кислотоутворюючої мікрофлори порожнини рота. Раніше було показано, що гексафторосилікати з бактерицидними катіонами хлоргексидину, полігексаметиленгуанідинію [6] і цетилпіридинію [7] ефективно зменшують кількість і глибину каріозних уражень зубів у тварин з одночасним суттєвим поліпшенням біохімічних показників пульпи зубів [8]. До числа сучасних антисептиків, які використовують у фармацевтичній практиці і продовжують активно вивчати, входить октенідин – N,N'-(1,10-декандил-ді-1[4H]-піридин-4-іліден)-біс(1-октамін) дигидрохлорид [11], що має певні аналогії в будові і характері антимікробної дії з цетилпіридинію хлоридом. Мета роботи – синтез та ідентифікація нового антикарієсного і бактерицидного агента – октенідину гексафторосилікату. Матеріали і методи. ІЧ-спектри поглинання реєстрували на спектрофотометрі Spectrum BX II FT-IR System (Perkіn-Elmer) (область 4000 – 350 см-1, зразки у виді таблеток з KBr). Мас-спектри FAB реєстрували на спектрометрі VG 7070 (VG Analytіcal) (десорбцію іонів із поверхні рідкої фази здійснювали пучком атомів аргону з енергією 8 кеВ, як матрицю використовували м-нітробензиловий спирт). Спектри ЯМР 1H, 19F записували на спектрометрі Varіan Gemini-400 (400, 376,4 Мгц відповідно, розчинник – ДМСО-d6, внутрішні стандарти – ТМС, CFCl3). Термогравіметричний аналіз проводили на дериватографі Q-1500 D системи F. Paulіk – J. Paulіk – L. Erdey (платинові тиглі, наважка речовини 150 мг, інтервал температур 20 – 1000 оС, швидкість нагрівання зразка – 10 град/хв, еталон – прожарений оксид алюмінію). Вміст азоту визначали за К’єльдалем [12], кремнію – фотоколориметричним методом [13]. Методика синтезу октенідину гексафторосилікату моногідрату (C36H62N4)SiF6∙H2O (I). Синтез гексафторосилікату здійснювали шляхом реакції іонного обміну між метанольним розчином октенідину дигідрохлориду (ОДГХ, Wuham Jason Biotech Co., Ltd., Китай) і розчином 45 % кремнефтороводневої кислоти (мольне співвідношення ОДГХ : H2SіF6 = 1 : 3). Реакційну суміш витримували при кімнатній температурі до випару розчинників з утворенням кристалічного ISSN 2312-0967. Pharmaceutical review. 2017. № 3 13 Синтез біологічно активних сполук Synthesis of biologically active compounds продукту (білий з жовтим відтінком) з практично кількісним виходом. Результати й обговорення. Склад виділеної сполуки встановлений за даними елементного аналізу. Знайдено, %: N – 8,22; Si – 4,19. Для (C36H62N4)SіF6∙H2O (I) обчислено, %: N – 7,86; Si – 3,94. SiF 6 NH H3C N 2- + N + CH3 NH H 2O Мас-спектр FAB I: [C36H62N4]2+. (m/z = 550, I = 7,52 %), [C36H62N4+Н]2+. (m/z = 551, I = 100 %). ІЧ-спектр І (ν, см–1): 3514, 3211, 3130, 3102, 3038 [ν(NH), ν(OH)], 2928 [νas(CH2)], 2853 [νs(CH2)], 1654 [ν(C=N)], 1586, 1557, 1519 [νкільця], 1463 [δs(CH2)], 1389 [δs(CH3)], 1221, 1190 [δ(CH)], 737 [ν(SiF) + ρ(CH2)], 482, 443 [δ(SiF2)]. Спектр 1Н ЯМР катіону октенідину у складі І, δ, м.ч.: 8.69 (2H, c, NH), 8.28 (д, J 7.8 Hz, 2H, піридин), 8.11 (д, J 6.4 Hz, 2Н, піридин), 6.89-6.91 (м, 4Н, піридин), 4.09 (т, J 6.8 Hz, 4Н, 1CH2), 3.24 (к, J 6.7 Hz, 4Н, 2 CH2), 1.72 (ддд, J 13.7 Hz, J 7.8 Hz, J 6.3 Hz, 4Н, 2 ''CH2, м), 1.55 (ддд, J 13.6 Hz, J 6.7 Hz, J 6.6 Hz, 4Н, 3 ''CH2), 1.17-1.35 (м, 32 Н, СН2), 0.84 (т, J 6.8 Hz, 6Н, CH3). 1" 2" 9" H3C 3" 8" 7" NH 4' 4" 5' 3' 2' N 6' + 1 1' 5" 6" 5 2 4 N + CH3 NH 3 Спектр 19F ЯМР І, δ, м.ч.: –135,84 (с, 6F, SiF62–). Віднесення коливань в ІЧ-спектрі І проведено з урахуванням даних [14,15]. Валентні коливання ν(NH) катіонів і ν(OH) молекул води виявляються в області 3514 – 3000 см–1, причому більш високочастотні компоненти в спектрі І пов'язані переважно з коливаннями ν(OH). Розмитий характер максимумів смуг ν(NH) і ν(OH) може вказувати на участь груп – NH і молекул води в міжмолекулярних Н-зв’язках. Коливання νas(CH2), νs(CH2) і δs(CH2) метиленових груп чітко ідентифікуються в характеристичних областях при 2928, 2853 і 1463 см–1 відповідно, коливання νкільця спостерігаються у вигляді трьох смуг поглинання в області 1590 – 1520 см–1. Коливання ν(SiF) і δ(SiF2) аніонів SiF62– виявлені у характеристичних ділянках спектра при 737 і 482, 443 см–1 відповідно [15]; інтенсивна розширена смуга ν(SiF) може включати також маятникові деформаційні коливання ρ(CH2) катіону. Розчинність І в хлороформі низька і спектри ЯМР комплексу реєстрували в розчині ДМСО-d6. У спектрі ЯМР 19F аніону SiF62– відповідає синглетний сигнал з хім. зсувом δF = –135,84 м.д., який є характерним для солей аніону SiF62– [5-7]. Будь-яких продуктів сольоволізу аніону SiF62– аналогічно описаному в роботі [6] в спектрах ЯМР 19F не зафіксовано. При нагріванні комплекс І піддається дегідратації (ендо-ефект при t0 = 97 ºС, tм = 124 ºС, Δm (...truncated)