Die onkolytischen Eigenschaften von Viren

Aus dem Paul-Ehrlich-Institut und dem Ferdinand-Blum-Institut zu Frankfurt a.M. (Dir. Prof. Dr. R. Prigge). Die onkolytisehen Eigenschaften yon giren. Von R. Siegert. (Eingelangt am 31. August 1954.~ Unter ,,onkolytischen" Virusarten versteht man solche Vertreter dieser Erregerklasse, die eine zerstSrende Wirkung auf Tumoren auszufiben vermSgen. Diese F~thigkeit wirkt insofern nicht iiberraschend, da bekanntlich schon normale Zellen dureh die intrazelluli~r ablaufenden Vermehrungsvorg~nge der Viren gesch~digt werden.' Daher kann eine derartige Auswirkung der Virusvermehrung aueh bei entarteCen Wirtszellen erwartet werden, zumal deren quantitativ etwas abweiehenden Enzymsysteme durch die Virussynthese leichter beeinflu~bar erscheinen, als dies bei normalen Zellen der Fall ist. Die Virusvermehrung in Krebszellen und ihr Einflu~ auf die Lebens~higkeit der Tnmoren verdient aus versehiedensten Grfinden gr5]te Beachtung. So kSnnen die Viren gleiehsam als Sonde zum Studium der St0ffwechselleistungen entarteter Zellen herangezogen werden, da ihre Vermehrungsvorg~nge in engstem Zusammenhang mit dem Zellstoffwechsel stehen. Durch Vergleich mit dem Verhalten normaler Zellen diirfte sieh nicht nur mancher neue Hinweis auf die Abweichungen des Krebsstoffwechsels yon der ,,Norm" ergeben, sondern darfiber hinaus auch unser Einbliek in die Vermehrungsweise der Viren und deren Voraussetzungen erweitern. Schliei~lich mull besonders daran gedacht werden, ob die onkolytisehen Eigenschaften yon Viren nieht auch fiir therapeutisehe Zwecke nutzbar gemacht werden kSnnen. Mit. dem systematisehen Studium der onkolytischen Wirkung yon Viren hat man erst in den letzten Jahren begonnen, w~hrend man friiher der Virusvermehrung im Tumorgewebe grSl~ere Beachtung schenkte als der Viruswirkung auf das Tumorwachstum. Die vorliegenden tierexperimentellen Ergebnisse haben einige ermutigende Hinweise auf die Archly f. Virusforschung, Bd. VI, H. 2--3. 7 94 1%. Siegert : Beeinflussung des Tumorwachstums durch die kiinstliche Infektion mit bestimmten Virusarten ergeben, die im Hinblick aud eine durchaus im Bereich der MSglichkeit liegende praktische Nutzanwendung beim Menschen allgemeineres Interesse beanspruchen und daher eingehend besprochen werden sollen. I. Zur Untersuchungsmethodik der virusbedingten Onkolyse. Die Bewertung des onkolytischen Effektes eines Virus hat natiirlich nach den gleichen Grundsi~tzen zu erfolgen, die man der Beurteilung der Strahlenwirkung oder chemo$herapeutischer Agenzien zugrunde legt. So wird die GrSBen~nderung solider Tumoren unter der Viruseinwirkung durch Messungen verfolgt und durch histologische Untersuchungen der Gewebsreaktionen vervollsti~ndigt. Einen weiteren Einblick in den Effekt des Virus auf das Geschwulstgewebe vermitteln die ~berlebensraten und die Verli~ngeruug der ~berlebenszeit virusbehandelter Tumortiere im Vergleich zu unbehandelten Kontrollgruppen, mid sch]ieglich die Priifung der Lebensf~higkeit des neoplastischen Gewebes durch Transplantation. Die Beurteflung der Gewebsreaktionen muB ergi~nzt werden durch Untersuchungen, wie sich das Virus im Tumorgewebe verhi~lt, welche Konzentrationen es dort erreicht und wie lange es dort persistiert. ttierzu muB als Vergleich das VerhMten des Virus in normalen Geweben herangezogen werden. Die Schwierigkeit der Beurteflung der Prolilerationshemmung besteht vor Mlem darin, dab die weitaus meisten der als onkolytisch erkannten Virusarten hochpathogen shad und zum Tod der Versuchstiere fiihren. Die MSglichkeit zu einer ausreichenden Beobachtung virusbehandelter Tumoren besteht daher nur bei solchen Tieren, die eme gewisse Resistenz gegeniiber der Infektion aufweisen und diese iiberleben. Wenn die Lebensf~higkeit der Zellen behandelter Tmnoren geprfift werden soll, kSnnen zur Transplantation der virushaltigen Tumorsttickchen nur resistente oder vorher immnnisierte Versuchstiere herangezogen werden, da sonst die Tiere der Infektion bereits er]iegen, ehe das Ergebnis der Transplantation feststeht. Die Bewertung des onkolytischen Effektes auf solide transplantable Tumoren stellt aus verschiedenen Grfinden em schwieriges Problem dar. Es muB beriicksichtigt werden, dab das neoplastische Gewebe kehaesfMls homogen ist, sondern zentrMe Nekrosen aufweist. Daher ist die Zug~nglichkeit der Ze]len fiir die Virusinfektion in verschiedenen Teflen der Geschwulst unterschiedlich. Man kann daher weder durch histologische Untersuchungen noch durch Transplantation kleiner Tumorstiickchen die Wirkung des Virus auf die gesamte Geschwulst zuverl~ssig beurteilen. Fiir das Angehen der Transplantation ist eine Mindestzakl lebender Die onkolytischen Eigensehaften von Viren. 95 Zellen erforderlich, die z . B . fiir das M~usesarkom 180 yon Zahl und Drasher (I947) mit wenigstens 20.000 beziffert wurde. Das Ausbleiben eines Transplantationserfolges berechtigt also nicht zu der Annahmc, dab alle Tumorzellen flare Lebensf~higkeit unter der Viruseinwirkung eingebiil3t haben. Beim soliden Tumor ist also weder eine gleichzeitige einheitliche Infektion der Zellen, noch eine zuverl~ssige Bestimmung der darin enthaltenen Zellzahl, noch eine einwandffeie Beurteflung der zellul~ren Lebensf~higkeit mSglich. Ferner besteht nur geringe Aussicht, den Vorgang der Virusinvasion in das Gewebe studieren und den Mechunismus der Viruswirkung kl~ren zu kSnnen. An Stelle solider Tumoren, die aus organisierten Aggregaten verschiedener Zelltypen bestehen, ist die Verwendung yon Suspensionen maligner Zellen von einheitlichem Typ, wie sie in der Ascitesform des Ehrlich-Carcinoms zur Verffigung stehen, ffir viele Fragestellungen des Tumor-Virussystems wesentlich zweckm~13iger (Ackermann und Kurtz, 1952, Moore und Diamond, 1952/53, Koprows]ca und Koprowski, 1953). In diesem Fall kann die Infektion gleichzeitig bei einer grSBeren Z~hl yon Zellen erfolgen, und der Adsorptions- und Vermehrungsvorgang am gleichen Objekt laufend beobachte$ werden. Ferner ist eine zahlenm/~$ige Bestimmung der suspendierten Tumorzellen und des Anteiles der gesch/~digten Zellen mSglich. Die Resultate der nachfolgenden Transplantationen werden nicht durch das Vorkommen unspezifischer ~ekrosen in den Kontrollen gestSrt. Die histologischen und biochemischen Zellver/~nderungen kSnnen schliel]lich individuell beobaehtet werden. lI. Die wichtigsten der bisherigen tierexperimentellen Erfahrungen. AJs erste haben Levaditi und Nicolau (1922/23) das Verhal~en yon Viren im Tumorgewebe studiert und zw~r zun/ichs~ die Vermehrung eines neurotropen Stammes des Vakzinevirus in spontanen 1VI/~use-und Rattentumoren. Sie stellten fest, dal~ Epitheliome ein ausgezeiehnetes Kulturmedium ffir dieses Virus darstellen, das sich dort welt st/~rker anreichert als in Sarkomen. Dieses Ergebnis war insofern nicht fiberraschend, als das Vakzinevirus gegenfiber Ektodermalgewebe ganz allgemein eine grSl~ere Affinit/~t besitzt als zu Mesodermalgeweben. Die Anwesenheit des infektiOsen Agens beeintr/~ehtigte h~ufig das Prol (...truncated)