Biologie und Pathologie von Coronaviren

Der Pathologe Schwerpunkt: COVID-19 Pathologe https://doi.org/10.1007/s00292-021-00923-y Angenommen: 29. Januar 2021 © Springer Medizin Verlag GmbH, ein Teil von Springer Nature 2021 Schwerpunktherausgeber W. Roth, Mainz P. Boor, Aachen Coronaviren umfassen eine eigene Virusfamilie, die in zahlreiche Genera unterteilt werden kann. Sie sind seit mehreren Jahrzehnten bekannt und zirkulieren in Tieren und im Menschen. Die einzelnen Vertreter unterscheiden sich teilweise hinsichtlich ihrer Genomorganisation oder Replikation. Erkrankungen gehen meist mit milden Symptomen einher und können wie andere virale Infektionen auch asymptomatisch verlaufen. Erkrankungen mit SARSCoV-2 können wie auch bei SARS und MERS mit schwerwiegenden Schädigungen, wie beispielsweise (Mikro-)Thrombosen einhergehen. Humane Coronaviren sind bereits seit circa 1966 bekannt und gemäß ihrer charakteristischen Oberflächenproteine nach dem lateinischen Wort „Corona“ (Strahlenkranz) benannt [6, 11, 54]. Aufgrund ihrer Morphologie bilden sie eine eigene Familie und gehören der Ordnung Nidovirales an [44]. Coronaviren zirkulieren in zahlreichen Tieren wie Mäusen, Schweinen, Rindern und Fledermäusen. Speziell Coronavirusinfektionen bei Nutztieren können in der Viehzucht schwere wirtschaftliche Folgen haben [49]. Die humanpathogenen Coronaviren umfassen die endemischen α-Coronaviren CoV-229E und NL63 sowie die β-Coronaviren CoV-HKU1 und OC43 (. Abb. 1), die seit Jahrzehnten in der Bevölkerung zirkulieren [11, 44, 54]. Nach den Ausbrüchen der Coronaviren SARS-CoV und MERS-CoV im Jahr2003 und 2012 folgte Ende 2019 in China der Ausbruch eines neuartigen Coronavirus, Selina Traxler1 · Michael Schindler2 · Hans Bösmüller1 · Karin Klingel1 1 Institut für Pathologie und Neuropathologie, Molekulare Pathologie, Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, Deutschland 2 Institut für Medizinische Virologie und Epidemiologie, Molekulare Virologie, Universitätsklinikum Tübingen, Tübingen, Deutschland Biologie und Pathologie von Coronaviren das seither weltweit zirkuliert und die Gesundheitssysteme sowie die Patientenversorgung an seine Grenzen bringt [33, 43, 49, 56, 58]. Basierend auf der Phylogenie, Taxonomie und dem Krankheitsbild wurde diese neue Virusspezies den Coronaviren, die ein schweres akutes respiratorisches Syndrom (SARSCoVs) verursachen können, zugeordnet und vom Internationalen Komitee für Virustaxonomie als SARS-CoV-2 benannt [14]. SARS-CoV-2 weist dabei wie SARS-CoV und MERS-CoV ähnliche Genomsequenzen zu den in Tieren zirkulierenden Coronaviren auf und wurde höchstwahrscheinlich mittels Zoonose auf den Menschen übertragen. Die größten Sequenzhomologien von SARS-CoV, MERS-CoV und SARS-CoV-2 wurden zu in Fledermäusen, Dromedaren oder dem Pangolin zirkulierenden Coronaviren beschrieben [2, 16, 24, 34, 35]. Die Übertragung der Coronaviren erfolgt sowohl im Tierreich als auch beim Menschen hauptsächlich über Tröpfcheninfektionen [22, 44]. Während Erkrankte mit einem endemischen Coronavirus oder SARS-CoV in der Regel erst mit Symptombeginn infektiös sind, kann SARS-CoV-2 bereits vor Symptombeginn verbreitet werden. Dadurch steigt das Infektionsrisiko mit SARSCoV-2 in der Bevölkerung erheblich an. Zusätzlich tragen hierbei Ansteckungen über Aerosole einen erheblichen Anteil zum Infektionsgeschehen bei, das die Eindämmung von Infektionsketten erschwert [7, 44, 49, 53]. Virologie und Biologie der Coronaviren Coronaviren sind einzelsträngige RNAViren mit Plusstrangorientierung, sphärischer Struktur und einem Durchmesser von 80–120 nm [3, 6, 22, 40]. Im Vergleich zu anderen RNA-Viren weisen Coronaviren mit einer Länge von circa 30.000 Basen das größte Genom auf [22]. Die Genomorganisation der Coronaviren, die sich unter anderem durch ribosomale Leserasterverschiebungen im Replikationszyklus, spezielle Nichtstrukturproteine und enzymatische Aktivitäten auszeichnet, ist hierbei besonders hervorzuheben [22, 49]. Neben den charakteristischen Spikeproteinen auf der Oberfläche ist das umhüllte Nukleokapsid aus helikalen, symmetrisch angeordneten Nukleokapsiden aufgebaut [22]. Das Virusgenom organisiert sich hauptsächlich durch die am 3′ -Ende des Genoms codierten folgenden 4 Proteine [22, 38, 44]: Das Spikeprotein (S-Protein) umfasst circa 150 kDa und ermöglicht den Coronaviren den Eintritt in die Zelle des jeweiligen Wirtes [22]. Die Spikestruktur kommt durch ausgebildete Homotrimere aus Glykoproteinen zustande [5, 19, 22]. Das S-Protein fungiert als Klasse-1Fusionsprotein und setzt sich aus 2 Unter- Mehr Informationen zum Thema 4 https://www.herzstiftung.de/ herzstiftung-und-forschung/forschungund-foerderung/forschungsprojekte/ covid-19-projektfoerderung 4 https://www.escardio.org/Education/ COVID-19-and-Cardiology Der Pathologe Schwerpunkt: COVID-19 Abb. 1 9 Phylogenetische Klassifizierung der Coronaviren. (Modifiziert nach Peiris [44]) einheiten, der Rezeptorbindungsdomäne S1 und dem Stiel des Spikeproteins, S2 zusammen, die beim Bindungsprozess an die Wirtszelle mittels Furin-ähnlicher Proteasen gespalten werden [9, 15, 22, 36, 37, 39]. Das Membranprotein (M-Protein) verleiht mit circa 25–30 kDa den Coronaviren ihre typische Struktur [6, 22, 44]. Spezielle Dimerstrukturen sollen durch Konformationsänderungen die Membrankrümmung und Bindung an das Nukleokapsid im M-Protein aktiv fördern [22, 41]. Das Hüllprotein (E-Protein) mit circa 8–10 kDa hat höchstwahrscheinlich eine Funktion als Transmembranprotein mit Ionenkanalaktivität [17, 22, 42]. Das einzige im Nukleokapsid vorhandene Nukleokapsidprotein (N-Protein), kann durch seine C- und N-terminale Domäne RNA binden [13, 22]. Die Bindung des N- an das nsp3-Protein des Replikasekomplexes und des M-Proteins verbessert die Wechselwirkungen zwischen viralem Genom und dem Replikase-Transkriptase-Komplex, was sich positiv auf den Zusammenbau der Viren Der Pathologe und deren Stabilität auswirkt [21, 22, 27, 28, 37]. Genomorganisation und Replikation der Coronaviren Das Replikasegen (20 kb) macht ungefähr zwei Drittel des Genoms aus [22] und umfasst Steuerungssequenzen sowie eine nichttranslatierte Region (UTR) mit Haarnadelschleifen, die Funktionen in der RNA-Replikation, Transkription und der RNA-Synthese aufweisen [2, 22, 57]. Coronaviren binden über die S1Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des S-Proteins an die Oberfläche der Wirtszelle (. Abb. 2, Schritt 0), die sich je nach Virus am N-terminalen Ende oder, wie im Falle von SARS-CoV, am C-Terminus befindet [5, 9, 22, 55]. Bei der Bindung der α-Coronaviren sind Aminopeptidasen [22, 55] involviert, wohingegen MERSCoV die Dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) nutzt [22, 46]. SARS-CoV-2 bindet wie SARS-CoV und HCoV-NL63 an ACE2 („angiotensin-converting enzyme 2“), eine Protease, welche Angiotensin II zunächst bindet und anschließend spaltet. Diese Bindung wird durch verschiedene Lektine verstärkt [35, 37, 49]. Coronaviren mit Hemaglutininesterase (HE) nutzen zur Bindung zusätzlich 9-O-acetylierte Neuraminsäurereste, wodurch Zelleint (...truncated)