MELAS AİLESİ: Klinik - Genetik Korelasyon

Dicle Tıp Dergisi / Dicle Med J (2020) 47 (3) : 749-754 Olgu Sunumu / Case Report MELAS AİLESİ: Klinik - Genetik Korelasyon Filiz Koç 1 , Hürü Rabia Güleç 2, Hakan Gelincik 3, Atıl Bişgin 4 1 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Adana, Türkiye 2 Çukurova Üniversitesi Biyoteknoloji Araştırma ve Uygulama Merkezi, Adana, Türkiye 3 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, Adana, Türkiye 4 Başkale Toplum Sağlığı Merkezi, Van, Türkiye Geliş: 14.05.2020; Revizyon: 09.07.2020; Kabul Tarihi: 17.07.2020 Öz MELAS (Mitokondriyal Ensefalopati Laktik Asidoz Stroke Benzeri Epizodlar), multisistemik bir kas hastalığıdır. Klinik bulgular miyopati, göz bulguları, sensorinöral işitme kaybı, epilepsi, baş ağrısı, inme, endokrinopatiler ile prezente olur. Hastalıktan sorumlu mutasyonlar sıklık sırasına göre A3243G, T3271C, C3093G, A3252G, C3256T, A3260G, T3291C, T3308C, A13514G’dır. Bu makalede, farklı semptomlara sahip A3243G mutasyonu tespit edilen bir aileden altı MELAS’lı olgu, hastalığın klinik bulgularına dikkat çekilmek üzere sunulmuştur. Anahtar kelimeler: MELAS, genetik, mitokondriyal DNA, klinik bulgular. MELAS FAMILY: Clinical - Genetic Correlation Abstract MELAS (Mitochondrial Encephalopathy Lactic Acidosis and Stroke like episodes) is a multisystemic muscle disease. Clinical findings are presented with myopathy, eye findings, sensorineural hearing loss, epilepsy, headache, stroke, endocrinopathies. The mutations responsible for the disease are A3243G, T3271C, C3093G, A3252G, C3256T, A3260G, T3291C, T3308C, A13514G, respectively. In this article, six patients with MELAS from a family with different symptoms A3243G mutation are presented to draw attention to the clinical manifestations of the disease. Keywords: MELAS, genetic, mitochondrial DNA, clinical findings. DOI: 10.5798/dicletip.800322 Correspondence / Yazışma Adresi: Filiz Koç, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji AD- Adana, Türkiye e-mail: 749 Koç F., Güleç H. R, Gelincik H., Bişgin A. GİRİŞ Mitokondriyal miyopati, Ensefalomiyopati Laktik Asidoz ve Stroke benzeri ataklar (MELAS), mitokondriyal DNA'daki (mtDNA) kalıtsal mutasyonlarla ilişkili ilerleyici bir nörodejeneratif bozukluk ve multisistemik hastalıktır. MtDNA'da (baz çiftleri 3229-3303) bulunan mitokondriyal tRNA lösin ( MT-TL1 ) geni, MELAS'a neden olabilecek patojenik mutasyonlar için bir hotspot bölge gibi görünmektedir1. MELAS vakalarının yaklaşık %80'ine MT-TL1 geninin m.3243A>G mutasyonu neden olmakla birlikte, hastalıktan sorumlu 40’ın üzerinde mutasyon bildirilmiştir2. Hastalığa yol açan bu mutasyonların oldukça değişken fenotipik ekspresyonu, kısmen farklı dokulardaki mutasyon yüküne (heteroplazmi) bağlıdır. Bunu biraz daha açıklayacak olursak, bilindiği gibi mitokondriyal DNA (mtDNA) nükleer DNA'dan bağımsız olarak replikasyon yapar. Mitokondrinin bu otonom özelliği, hücre bölünmesi sırasında, mtDNA’ın heteroplazmik bir dağılım göstermesini sağlar. MtDNA'da meydana gelen mutasyonlara bağlı olarak hücre içinde mutant veya normal mtDNA'ların farklı dokularda düzensiz dağılımı sonucu, hastalık aynı ailedeki farklı bireylerde bile farklı fenotiplerle karşımıza çıkabilir3. Genetik heterojenite, çeşitli klinik prezentasyon ve seyir tanıda zorluklar yaratabilir4. Bu makalede, oldukça çeşitli klinik semptomlara sahip bir MELAS ailesi, genotipik ve fenotipik özellikleri ile sunulmuştur. OLGU SUNUMLARI kardeşinin olduğu, ailenin pek çok bireyinde işitme kaybı, halsizlik ve yorgunluk yakınmalarının bulunduğu bildirildi (Tablo 1, Şekil 1). Fizik muayenesinde: Boy 152 cm, ağırlık 46 kg, beden kitle indeksi 19,91 kg/m2 ve kan basıncı 128/81 mmHg olarak ölçüldü. Nörolojik muayenesinde; solda belirgin, bilateral semipitoz, oftalmoparezi (yukarı vertikal bakışta belirgin olmak üzere, 4 yöne de göz hareketleri kısıtlılığı) tespit edildi. Fundoskopik muayenesinde; makulada hiperpigmentasyon saptandı. Fasiyal dipleji ve sensorinöral işitme kaybı gözlendi. Aksiyal kas gücü 3/5 düzeyinde, üst ekstremitelerde proksimal kas grupları +4/5, alt ekstremitelerde proksimal kas grupları 4/5 düzeyinde kas güçsüzlüğü (kuadriparezi) tespit edildi. Derin tendon refleksleri (DTR) hipoaktif olan hastanın, diğer sistem muayeneleri doğal sınırlarda değerlendirildi. Laboratuvar: Açlık kan şekeri 121 mg/dl (normal aralık 70-100 mg/dl) olarak ölçüldü. Tam kan sayımı, kas enzim düzeyi, karaciğer fonksiyon testleri ve hormon profilini içeren biyokimya paneli normal sınırlardaydı. Elektromyografide (EMG) motor ve duysal ileti hızları normal düzeylerdeydi. İğne EMG’de miyojenik ünit değişiklikleri gözlendi. Beyin Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG); bilateral perivenriküler-subkortikal beyaz cevherde T2 ve FLAIR A sekanslarda hiperintens multipl dağınık yerleşimli lezyonlar gözlendi (Resim 1). Ekokardiyografi normal olarak değerlendirildi. Odyolojik testte bilateral sensorinöral sinir etkilenmesi lehine (işitme kayıp oranı %55) bulgular tespit edildi. Moleküler çalışmada MT-TL1 geninde mt.3243A>G mutasyonu tespit edildi ve vaka MELAS olarak tanındı. Proband (İndeks olgu) Kırk üç yaşında kadın hasta, 30 yıldan bu yana göz kapaklarında düşme ve halsizlik yakınmasının olduğu bir başka sağlık kurumu tarafından olası Myastenia Gravis olarak tanındığı belirlendi. Özgeçmişinde adet düzensizliği yanı sıra diyabetes mellitus ve hipertansiyonunun olduğu oral antidiyabetik ve antihipertansif sağaltım aldığı, sensorinöral işitme kaybı nedeni ile işitme cihazı kullandığı, 8 yıl önce sol renal artere stent yerleştirildiği bildirildi. Soygeçmişinde; anne-baba akrabalığı olmadığı, beş kız Şekil 1: Pedigri 750 Dicle Tıp Dergisi / Dicle Med J (2020) 47 (3) : 749-754 Olgu No Tablo I: Aile bireyleri ve bulgular (Olgu no sıralaması pedigriye göre yapılmıştır). Cins Yaş Miyopati *BA **Of İşitme . kaybı İnme ***KV Böbrek tutulumu S Endokrinopa Nöb Abort MRG ti et us Bulguları Hipertiroidi 1 K 46 + + + + - - - Adet düzensizliği Diğer Moleküler çalışma mt.3243 - - ? A>G Hipertiroidi 2 Adet K 48 + + + + - - - düzensizliği DM***** + Sessiz lezyonlar mt.3243 A>G DM***** 3 K 43 + + + + - - ****Ht Adet düzensizliği Sessiz mt.3243 lezyonlar A>G + ? ? - ? ? - ? Anemi ? - - - DM***** 4 5 6 K 42 K 40 K 19 + - - - - + - + + - - + - - - Adet - düzensizliği Adet + ****Ht düzensizliği - - Adet düzensizliği - *Baş Ağrısı; **Oftalmoparezi; ***Kardiyovasküler Sistem; ****Hipertansiyon; *****Diyabetes Mellitus; MRG: Manyetik Rezonans Görüntüleme; Olgu 3: Proband Olgu 2 Resim 1: Periventriküler-subkortikal beyaz cevherde T2 ve FLAIR A sekanslarda hiperintens multipl dağınık yerleşimli lezyonlar alanları. Kırk sekiz yaşında kadın hasta, kız kardeşinin MELAS tanısı alması üzerine muayene olmak için kliniğe başvurdu. Öyküsünde, 20 yaşından bu yana fark ettiği halsizlik, güçsüzlük, çabuk yorulma yakınmalarının yanı sıra baş ağrılarının da olduğunu, bu neden (...truncated)