Diagnosestellung und Management von Pseudohypoparathyreoidismus auf Grundlage der neuen internationalen Nomenklatur

Mitteilungen der APED J. Klin. Endokrinol. Stoffw. 2021 · 14:62–69 https://doi.org/10.1007/s41969-021-00138-9 Angenommen: 17. Mai 2021 © Der/die Autor(en) 2021 Diana-Alexandra Ertl1,2 1 Comprehensive Center for Pediatrics, Abteilung für Pädiatrische Pulmologie, Allergologie und Endokrinologie, Medizinische Universität Wien, Wien, Österreich 2 Vienna Bone and Growth Centre, Vienna, Österreich Diagnosestellung und Management von Pseudohypoparathyreoidismus auf Grundlage der neuen internationalen Nomenklatur Hintergrund Physiologische Effekte von Parathormon (PTH) sind wohlbekannt. Im Knochen regelt es die Mobilisierung von Kalziumphosphat, abhängig vom Serum-Kalziumspiegel. In der Niere führt PTH zur erhöhten Bildung von 1,25-DihydroxyVitamin D, zu verminderter Phosphatabsorption im proximalen Tubulus sowie erhöhter Kalziumreabsorption im distalen Tubulus [1–3]. Fuller Albright et al. [4] haben 1942 als erste den Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) als pathologische Entität, definiert durch PTHResistenz, beschrieben, die zu Hypokalzämie und Hyperphosphatämie bei erhöhten PTH-Serumspiegeln führt. Zudem umfasste der Phänotyp syndromale Merkmale wie Kleinwuchs, Brachydaktylie, ektope Ossifikationen sowie auffällig runde Gesichtsform und wurde in seiner Gesamtheit als hereditäre AlbrightOsteodystrophie („Albright hereditary osteodystrophy“, AHO) benannt. Später wurden weitere Erscheinungsformen mit ähnlichen biochemischen Charakteristika auf Grundlage einer PTH-Resistenz der PHP-Gruppe zugeordnet. Die Identifikation des G-Proteingekoppelten PTH-Rezeptors (PTH1R) und der induzierten G-Protein-vermittelten Signaltransduktion führten zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie [5, 6]. Sowohl PTH als 62 Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 2 · 2021 Abb. 1 9 Die neue Klassifikation der iPPSD („inactivating PTH/PTHrP signalling disorders“). (Nach Thiele et al. 2016 [14]) Dargestellt sind die Pathologien und die involvierten Gene. PHP Pseudohypoparathyreoidismus, PPHP PseudoPHP, AHO hereditäre AlbrightOsteodystrophie, POH progressive ossäre Heteroplasie Abb. 2 9 Die häufigsten iPPSD-Merkmale, Komorbiditäten und deren Inzidenz [15]. TSH thyreoideastimulierendes Hormon, PTH Parathormon, LH luteinisierendes Hormon, FSH follikelstimulierendes Hormon, PHP Pseudohypoparathyreoidismus, PPHP Pseudo-PHP, POH progressive ossäre Heteroplasie, ACRDYS Akrodysostose, iPPSD „inactivating PTH/PTHrP signalling disorders“ EL Endlänge, SGA small for gestational age auch PTH-related protein (PTHrP) binden an PTH1R, der in Knochen und Niere hoch-exprimiert vorliegt. Nach Rezeptorbindung kommt es zur Aktivierung der Alpha-Subunit des G-Proteins (Gsα), gefolgt von cAMP-mediierten Downstream-Effektormechanismen, die schließlich zur Aktivierung von Proteinkinase A (PKA) führen. Da mehrere Gene in diesen Signaltransduktionsweg involviert sind (GNAS, PDE4D, PDE3A und PRKAR1A), kann eine Variante jedes dieser Gene zu einer einge- schränkten PTH-Aktivität führen. Die Wirkungen von thyreoideastimulierendem Hormon (TSH), Growth-hormonereleasing-Hormon (GHRH), Calcitonin sowie der Gonadotropine werden ebenfalls über den Gsα/cAMP/PKA-Pathway mediiert [7]. Ursprünglich umfasste PHP das Blomstrand-Syndrom und das EikenSyndrom (durch inaktivierende PTHR1Mutationen), den PHP Typ 1 mit den Untergruppen PHP1A und PHP1B (klinisch AHO), PHP1C, Pseudo-PHP (PPHP) und progressive ossäre Heteroplasie (POH) sowie den PHP Typ 2. Letztere Entität wurde durch Anstieg von cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat) im Harn nach PTH-Gabe gegenüber dem charakteristischerweise fehlenden cAMP-Anstieg bei PHP Typ 1 abgegrenzt [8]. Bereits in den 1990er-Jahren wurden heterozygot vorliegende, inaktivierende GNAS-Varianten als Ursache für PHP1A und PPHP entdeckt [9, 10]. Später wurde gezeigt, dass GNAS einer elterlichen Journal für Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel 2 · 2021 63 Zusammenfassung · Abstract genomischen Prägung unterliegt und die maternale Genkopie funktionell maßgeblich ist, sodass eine inaktivierende maternale Genveränderung zum Vollbild einer AHO führt, wohingegen eine paternale genetische Variante das klinische Bild eines PPHP bzw. einer POH bewirkt. Als Ursache des PHP1B wurden Methylierungsdefekte am GNAS-Lokus nachgewiesen [11]. Die Klassifikation eines PHP1C wurde früher bei Nachweis einer normalen Gsα-Aktivität bei Patient_innen mit AHO verwendet, die vermutlich technisch zustande gekommen war, und gilt mittlerweile als obsolet, ebenso wie der selten beschriebene PHP Typ 2, der ätiopathogenetisch nicht klar zugeordnet werden konnte [12, 13]. Mit der Aufklärung des Gsα/cAMP/ PKA-Signaltransduktion-Pathways und Entdeckung des Gens PRKAR1A (kodiert für die regulatorischen Elemente der PKA) bzw. PDE4D (kodiert für die Phosphodiesterase Typ 4) als Ursache der Akrodysostose Typ 1 (ACRDYS1) bzw. Typ 2 (ACRDYS2) wurde eine Revision der Nomenklatur von PHP notwendig, um die diversen Störungen klinisch und ätiopathogenetisch zu verbinden und neu zu ordnen. 2016 schlug das Europäische PHP-Netzwerk eine neue Klassifikation vor [14], in der die bekannten Erscheinungsformen sowie neu definierte Pathologien unter dem Namen „inactivating PTH/PTHrP signalling disorders (iPPSD)“ zusammengefasst werden (. Abb. 1). Diagnose von PHP/iPPSD Die klinische Unterscheidung zwischen Subtypen von PHP kann aufgrund der großen klinischen Bandbreite auch für erfahrene Endokrinolog_innen herausfordernd sein. Der PHP1A (selten auch schwerer PHP1B) weist den AHO-Phänotyp auf und führt durch vorzeitigen Wachstumsfugenschluss zu Kleinwuchs. Zusätzlich treten ektope Ossifikationen auf. Die AHO-Merkmale werden üblicherweise im Verlauf der Kindheit evident. Der PHP1B ist durch PTH-Resistenz ohne AHO-Zeichen definiert. Der PPHP kann diskrete AHO Zeichen aufweisen, obwohl keine PTH-Resistenz besteht. 64 J. Klin. Endokrinol. Stoffw. 2021 · 14:62–69 © Der/die Autor(en) 2021 https://doi.org/10.1007/s41969-021-00138-9 D.-A. Ertl Diagnosestellung und Management von Pseudohypoparathyreoidismus auf Grundlage der neuen internationalen Nomenklatur Zusammenfassung Fast 80 Jahre nach der erstmaligen Beschreibung ist die Diagnose des Pseudohypoparathyreoidismus für viele Ärzte immer noch eine Herausforderung. Die Vielfalt der klinischen Merkmale und des Verlaufs macht die Diagnosestellung kompliziert. Einige der Patient_innen bleiben unerkannt oder werden erst im Erwachsenenalter diagnostiziert. Nachdem der pathophysiologische Mechanismus verstanden wurde, wurde klar, dass auch andere, verwandte Störungen in Betracht gezogen werden sollten, wenn eine Nebenschilddrüsenhormonresistenz oder ein spezifischer Skelettphänotyp auftritt. Rezente Studien haben gezeigt, dass Mutationen in anderen Genen als dem schon bekannten GNAS zu Störungen der PTH/PTHrPSignalübertragung führen, was einige der gemeinsamen Merkmale des klassischen Pseudohypoparathyreoidismus erklärt. In diesem Artikel fassen wir die aktuellen Literaturdaten zur neuen Nomenklatur de (...truncated)