Die Endozytose — ein zellulärer Aufnahmeweg mit vielfältigen Funktionen

598 W I S S EN S CH AFT Membrantransport Die Endozytose – ein zellulärer Aufnahmeweg mit vielfältigen Funktionen TANJA MARITZEN ABTEILUNG FÜR NANOPHYSIOLOGIE, TU KAISERSLAUTERN The plasma membrane harbors a specific set of transmembrane proteins which enable diverse cellular functions such as nutrient uptake, ion homeostasis and cellular signaling. The surface levels of these proteins need to be dynamically regulated to allow for plastic changes in cellular behaviour e. g. upon cell stress or during neuronal communication. Endocytosis is a powerful mechanism for quickly adapting the surface proteome via protein internalization. Here, I discuss how endocytosis contributes to brain function and counteracts cell stress. DOI: 10.1007/s12268-021-1641-1 © Die Autorin 2021 ó Die Zellen unseres Organismus müssen sich einerseits über die Plasmamembran von ihrer Umgebung abgrenzen, andererseits aber auch in engem Stoff- und Signalaustausch mit dem extrazellulären Raum stehen, um sich mit Nährstoffen zu versorgen und adäquat auf sich verändernde Umweltbedingungen und Signale reagieren zu können. In die Plasmamembran eingebettete Transmem- branproteine spielen für beide Prozesse eine maßgebliche Rolle und eine dynamische Regulation ihrer Oberflächenlevel ist Voraussetzung für die Plastizität zellulärer Antworten. Ein Mittel für die rapide Anpassung des Oberflächenproteoms an zelluläre Gegebenheiten ist die Endozytose. Bei diesem Prozess wird ein Stück Plasmamembran um die zu internalisierenden Transmembranproteine ˚ Abb. 1: Die vier Phasen der Clathrin-vermittelten Endozytose. (1) Über die Interaktion mit Membranlipiden und den zu internalisierenden Proteinen reichern sich Adaptorproteine an der Plasmamembran an. (2) Durch die Rekrutierung weiterer Endozytose-Proteine wie z. B. des Mantelproteins Clathrin bewirken sie eine zunehmende Membrankrümmung. (3) Das Mechanoenzym Dynamin kappt am Ende die verbleibende Verbindung mit der Plasmamembran. (4) Nach der Freisetzung verliert das Vesikel seinen Mantel und kann nun mit Endosomen fusionieren. Erstellt mithilfe von BioRender.com. herum immer weiter einwärts gekrümmt. Dabei entsteht eine nur noch über einen schmalen Hals verbundene Einstülpung, die letztlich komplett abgeschnürt wird und als Vesikel ihre Fracht ins Innere der Zelle trägt (Abb. 1). Da das Repertoire an Frachtproteinen sehr breit ist, beeinflusst die Endozytose eine Vielzahl von zellulären Prozessen. Sie ist für die Aufnahme von eisenbeladenem Transferrinrezeptor und damit die Blutbildung genauso essenziell wie für die Justierung der Oberflächenlevel von Neurotransmitterrezeptoren (Abb. 2). Dementsprechend stehen Endozytosedefekte in Zusammenhang mit verschiedensten Erkrankungen, angefangen bei Hypercholesterolämie bis hin zu neurologischen Erkrankungen [1]. Mechanismus der Endozytose Wie funktioniert die Endozytose? In molekularer Hinsicht gibt es verschiedene Endozytosemechanismen, von denen die Clathrinvermittelte Endozytose der am besten verstandene Mechanismus ist, der auch quantitativ den größten Beitrag zur Aufnahme von Transmembranproteinen liefert [2]. Die Clathrin-vermittelte Endozytose läuft in vier Phasen ab (Abb. 1, [3]). In der Initiationsphase binden endozytotische Gerüst- und Adaptorproteine an die Membran, indem sie cytosolische Sortierungsmotive in den Frachtproteinen erkennen und/oder an ein bestimmtes Membranlipid, Phosphatidylinositol(4,5) bisphosphat (PIP2), binden sowie miteinander interagieren. In der zweiten Phase rekrutieren diese frühen Endozytoseproteine das namensgebende Mantelprotein Clathrin, das sich zu gekrümmten polygonalen Gittern zusammenlagert. Ebenfalls rekrutierte Proteine aus der BAR-Domänen-Familie bewirken zusammen mit Clathrin und weiteren Faktoren eine immer weiter fortschreitende Membrankrümmung. Am Ende ist das stark gekrümmte Membranstück nur noch über einen dünnen Hals mit der Plasmamembran verbunden. In der dritten Phase wird dieser Hals letztlich durch ein Zusammenspiel von BAR-Domänen-Proteinen, Aktin und dem Mechanoenzym Dynamin durchtrennt. In der BIOspektrum | 06.21 | 27. Jahrgang 599 ˘ Abb. 2: Funktionen der Endozytose an der Synapse. An der Präsynapse ist die Endozytose essenziell, um gestrandete Transmembranproteine synaptischer Vesikel wie Synaptobrevin2 und Synaptotagmin1 zu recyceln. An der Postsynapse trägt die regulierte und Subtyp-selektive Endozytose von Neurotransmitterrezeptoren wie den AMPA-Typ-Glutamatrezeptoren zur synaptischen Plastizität bei. Erstellt mithilfe von BioRender. com. letzten Phase sorgen Entmantelungsfaktoren wie das Protein HSC70 zusammen mit Auxilin und PIP2-abbauenden PI-Phosphatasen dafür, dass der Clathrin- und Adaptormantel um das Vesikel wieder in seine Bestandteile zerfällt. Obwohl Clathrin das namensgebende Protein ist, ist dieses Mantelprotein für den verwandten Mechanismus in Hefen nicht essenziell. Auch an der Säugetiersynapse mehren sich die Hinweise, dass zwar eine Reihe der aus der Clathrin-vermittelten Endozytose bekannten endozytotischen Faktoren an den dort stattfindenden Internalisierungsprozessen beteiligt ist, aber Clathrin selber nicht immer notwendig ist [4]. Endozytotische Adaptorproteine Ein Vorteil der Clathrin-vermittelten Endozytose besteht darin, dass individuelle Frachtproteine selektiv für die Internalisierung angereichert werden können. Dies geschieht über die Erkennung spezifischer cytosolischer Sortierungsdeterminanten durch endozytotische Adaptorproteine [1]. Das wichtigste Adaptorprotein ist der AP-2-Komplex, der sowohl Leucin-basierte Motive als auch Tyrosin-basierte Signale bindet. Während vollständige Funktionsverlustmutanten von AP-2 nicht mit dem Überleben vereinbar sind, konnten kürzlich mildere AP-2-Mutationen in Patienten mit epileptischer Enzephalopathie identifiziert werden [5], was die Bedeutung der Endozytose gerade für neuronale Prozesse unterstreicht. Obwohl AP-2 als Adaptor für eine große Anzahl von Frachtproteinen fungiert, wurde schnell klar, dass es v. a. an der Synapse eine Reihe wichtiger Transmembranproteine gibt, die keins der von AP-2 erkannten Sortierungsmotive aufweisen und entsprechend über andere Mechanismen rekrutiert werden müssen, wie z. B. die synaptischen Vesikelproteine Synaptotagmin1 und Synaptobrevin2. Inzwischen ist klar, dass AP-2 eine Reihe weiterer endozytotischer Adaptorproteine zur Seite stehen, die spezielle Sortierungsmotive erkennen und damit das Spektrum der Frachtproteine erweitern [1]. Dazu gehört z. B. das Protein Stonin2 sowie auch die eng BIOspektrum | 06.21 | 27. Jahrgang verwandten Adaptoren AP180 und CALM. Die Bedeutung der Endozytose für die Neurotransmission Untersuchungen von Mausmodellen wichtiger Endozytoseproteine haben gezeigt, dass besonders die Gehirnfunktion von einer gut funktionierenden Endozytose abhängig ist (Abb. 2). Die Neuronen in unserem Gehirn kommunizieren in erster Linie über die Ausschüttung von Neurotransmittern miteinander. Die Neurotransmitter werden in der Präsynap (...truncated)