Studi In Silico Senyawa Turunan Flavonoid terhadap Enzim HMGCoA Reduktase

Studi In Silico Senyawa Turunan Flavonoid terhadap Enzim HMGCoA Reduktase Susan Sulastri1, Hafrizal Riza1, Inarah Fajriaty1 Fakultas kedokteran Prodi Farmasi, Universitas Tanjungpura. Pontianak, Indonesia 1 Abstrak : Senyawa flavonoid yang terdapat dalam jeruk memiliki aktivitas sebagai antikolesterol. Faktor penentu efefk yang diinginkan terletak pada posisi dan jumlah kelompok OH dalam struktur flavonoid. Tujuan penelitian ini untuk melihat beberapa keteraturan dalam hubungan antara struktur, aktivitas sebagai antikolesterol dari hesperitin, 2-(3-hidroksi-4-methoxyphenyl)chroman-4-one dan 5,7-dihydroxy-2phenylchroman-4-one. Metode in silico yaitu analisis sifat fisiskokimia yang terkait dengan kelarutan, permeabilitas dan bioavailabilitas menggunakan ChemOffice 15.0, analisis afinitas reseptor-ligan secara docking menggunakan Autodock Vina dengan program Autodock Tools. Hasil analisis sifat fisikokimia dan docking menunjukkan bahwa hesperitin (log P 1.5), 2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one ( log P 2.28), 5,7-dihydroksi-2-fenilchroman-4-one (log P 2.02) dan atorvastatin (log P 5.05) dengan energi pengikatan masing-masing -7.1, -7.4, -7.7 dan -8.2 kkal/Mol. Jenis interaksi antara reseptor dan ligan-ligan yaitu ikatan hidrogen dan hidrofobik. Kesimpulan bahwa kedua ligan uji dapat mengikat sisi aktif enzim HMG-CoA reduktase pada residu 426-888 sehingga terjadi penghambatan aktivitas pembentukan kolestrol. Kata kunci: Antikolesterol, Hesperitin , Hubungan struktur dan aktivitas Penulis : Susan Sulastri Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran Universitas Tanjungpura Pontianak Jl. Prof. Dr. H. Hadari Nawawi, Kota Pontianak, Kalimantan Barat Email : Study In Silico Flavonoid Derivate Compounds on The Enzyme HMGCoA Reductase Susan Sulastri1, Hafrizal Riza1, Inarah Fajriaty1 Fakultas kedokteran Prodi Farmasi, Universitas Tanjungpura. Pontianak, Indonesia 1 Abstract : Flavonoid compounds contained in oranges have anti-cholesterol activity. The determinant of the desired effect lies in the position and number of OH groups in the flavonoid structure. The purpose of this study is to see some order in the relationship between structures, activity as anti-cholesterol of hesperitin, 2(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one and 5,7-dihydroxy-2-phenylchroman-4-one. The method were used the analysis of physicochemical properties associated with solubility, permeability and bioavailability using ChemOffice 15.0, to analyze the affinity of receptor-ligands docking using Autodock Vina with the Autodock Tools program. The analysis result of physicochemical properties and docking result show that the hesperidin (log P 1.5), 2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one (log P 2.28), 5.7-dihydroxy-2phenylchroman-4-one (log P 2.02) and atorvastatin (log P 5.05) with their energies respective -7.7, -7,1 , 7.4 and -8,2 kcal/mol. The type of interaction between receptors and ligand are the bond of hydrogen and hydrophobic bonds. The conclusion that test ligands can bind to the active side of HMG-CoA reductase enzyme on residue 426-888 resulting in inhibition of cholesterol formation activity. Keywords : Anti-cholesterol, Hesperitin, Relationships structure activity Pendahuluan Satu faktor resiko bagi penyakit jantung dan pembuluh darah khususnya aterosklerosis, yaitu terbentuknya plague pada arteri sebagai permulaan timbulnya penyakit yang berhubungan dengan jantung, seperti hipertensi, stroke dan serangan jantung yang disebabkan oleh Hiperkolesterolemia, kondisi dimana tingkat kolesterol total dalam darah >240 mg/dl dan menjadi salah.(1,2) Berdasarkan data Riskesdas tahun 2013, prevalensi kolesterol di Indonesia dengan usia ≥15 tahun yaitu 35,9%, dengan penyakit jantung 12,9% dan stroke 21,1%.(4,5) peningkatan kolesterol diperkirakan menyebabkan 2,6 juta kematian (3) Flavonoid dengan struktur khas dapat berinteraksi dengan enzim sehingga menunjukan polifarmakologi yang efektif karena adanya hubungan struktur dan aktivitas.(17) Hesperidin terhidrolisis didalam tubuh oleh adanya glukoside atau bakteri usus yang dapat mengurai gula dari hesperidin sehingga memberikan bentuk anglikonnya yaitu hesperitin.(21,22) Pemberian hesperidin oral 500 mg memberikan efek antihiperkolestrolemia.(7) Mekanisme kerja hesperidin dengan menghambat HMG-CoA reduktase, acyl-coA cholesterol acyltransferase (ACAT), ekspresi reseptor LDL.(8) Rendahnya bioavailabilitas membatasi penerapan lebih lanjut.(6) Maka perlu dilakukan modifikasi struktur hesperitin, namun sebelum dilakukan modifikasi dilakukan uji pendahuluan tentang hubungan struktur dan aktivitas (HSA) gugus yang mempengaruhi penetrasi dan aktivitas hesperitin terhadap HMG-CoA reduktase secara in silico. Metode ini mengintegrasikan teori kimia dan pemodelan dengan pengamatan eksperimental berdasarkan pada algoritma matematika, statistik, dan basis data. Metode ini juga menghitung hukum dasar fisika atom seperti partikel bermuatan, inti positif, elektron negatif dan pengaturan geometrik dari inti sesuai dengan molekul stabil, dan bagaimana atom berinteraksi satu sama lain. Oleh karena itu, metode ini dapat berkontribusi sebagai studi awal untuk mendukung metode eksperimen in vitro dan in vivo.(23) Pelepasan gugus 5,7-dihidroksi pada cincin A diperoleh 2-(3-hydroxy-4methoxyphenyl) chroman-4-one karena gugus hidroksil fenolik memberikan lebih banyak kelarutan dalam air. Selain itu, gugus-gugus tersebut memiliki aktivitas sebagai antivirus dan apoptosis sel kanker.(17) Pelepasan gugus OH dan OCH3 pada hesperitin menjadi 5,7-dihydroxy-2phenylchroman-4-one. Selain mengurangi kelarutan dalam air dengan mengeliminasi gugus OH. Gugus OCH3 berpengaruh pada konstanta disosiasi gugus hidroksil fenolik sehingga molekul bersifat hidrofobik.(9) Kontribusi gugus metoksi dan gugus hidroksil pada cincin B dalam flavonoid memberikan aktivitas anti-diabetes, antineuropatologi dan kardioprotektif.(17,10) Oleh karena itu, dilakukan penelitian terhadap dua struktur hesperitin yaitu menjadi 5,7-dihydroxy2-phenylchroman-4-one dan 2-(3-hydroxy-4methoxyphenyl)chroman-4-one terhadap HMGCoA reduktase secara in silico untuk melihat penetrasi dan afinitasnya sebagai antikolesterol. HSA menunjukkan bahwa sifat fisika kimia yang dibawa oleh struktur senyawa akan mempengaruhi aktivitas biologinya. Analisis sifat fisika kimia dari struktur 2-(3-hydroxy-4methoxyphenyl) chroman-4-one dan 5,7-dihyroxy2-phenyl chroman-4-one dengan hukum lima Lipinski dengan menggunakan aplikasi chemdraw.(11) Studi interaksi penghambatan senyawa terhadap reseptor memberikan afinitas/aktivitas dengan cara docking menggunakan aplikasi autodock vina.(12) Metodologi Struktur tiga dimensi (3D) enzim diperoleh dari RSCB data bank protein (http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do). Ligan yang digunakan yaitu hesperitin, 2-(3-hydroxy-4methoxyphenyl)chroman-4-one dan 5,7dihydroxy-2-phenylchroman-4-one. Ligan-ligan tersebut kemudian digambar dan analisis sifat fisikokimianya menggunakan program Chemoffice 15.0. P (...truncated)