I marcatori neuroendocrini nella pratica clinica: utilità e limiti

L’Endocrinologo (2017) 18:64–65 DOI 10.1007/s40619-017-0282-6 T U M O R I N E U RO E N D O C R I N I I marcatori neuroendocrini nella pratica clinica: utilità e limiti Nicole Brighi1 · Guido Biasco1 · Davide Campana1 Pubblicato online: 30 marzo 2017 © Springer International Publishing AG 2017 I tumori neuroendocrini (NET) sintetizzano e secernono vari peptidi che possono essere utilizzati come biomarkers. Questi vengono suddivisi in due gruppi: quelli “generali”, comuni a tutte le neoplasie neuroendocrine, quali la Cromogranina A (CgA) e la Enolasi neurone-specifica (NSE) e quelli “specifici” dei singoli tumori comprendenti gli ormoni che le cellule sono in grado di produrre. Tabella 1 Principali cause di aumento dei livelli circolanti di CgA ad esclusione dei tumori neuroendocrini Patologie endocrinologiche Sensibilità Feocromocitoma 71–100 Carcinoma midollare della tiroide 27–100 Iperparatiroidismo 68 Patologie gastro-intestinali Gastrite cronica atrofica Marcatori aspecifici La Cromogranina A (CgA) è il biomarker più utilizzato sia per la diagnosi sia per il follow-up dei NET, soprattutto quelli gastro-entero-pancreatici. La CgA è una glicoproteina presente nei granuli densi secretori delle cellule neuroendocrine e viene rilasciata sotto stimolazione insieme ad altri ormoni peptidici. Per la valutazione dei livelli circolanti di CgA esistono attualmente in commercio tre differenti kit: CIS (CGA– RIA CT; CIS bio international, Gif-sur-Yvette Cedex, France), DAKO (DAKO chromogranin A Elisa Kit; DAKO A/S, Glostrup Denmark); ED (EuroDiagnostica, Malmöe, Sweden). Poiché i risultati dei differenti kit non sono confrontabili, è buona norma che per ogni paziente il dosaggio della CgA venga eseguito sempre con la stessa metodica. Il dosaggio della CgA ha una sensibilità del 60–90% e correla con lo stadio di malattia, il tumor burden epatico, il grado di differenziazione delle cellule neoplastiche, la presenza o meno di malattia sindromica e la sede del tumore B D. Campana 1 Dipartimento Scienze Mediche e Chirurgiche Alma Mater Studiorum, Università di Bologna, Bologna, Italia 78–100 Malattie infiammatorie intestinali 28–55 Sindrome dell’intestino irritabile 20–31 Epatocarcinoma 70–83 Epatopatia cronica 19–48 Altre cause Insufficienza cardiaca 100 Insufficienza renale 92 Artrite reumatoide con manifestazioni sistemiche 100 Terapia con inibitori di pompa protonica 100 primitivo. Al contrario, la specificità della Cromogranina A risulta essere particolarmente bassa poiché le cause di falsi positivi (Tabella 1) sono molteplici e non sempre facilmente evidenziabili. Questa relativa bassa specificità sconsiglia l’utilizzo di questo marcatore come strumento di screening e ne limita l’utilizzo in presenza di forte sospetto di patologia tumorale neuroendocrina (previa accurata anamnesi) o in presenza di diagnosi certa. L’utilizzo della CgA nel follow-up del paziente con NET dopo chirurgia radicale o durante il corso di una terapia medica è ancora ampiamente dibattuto, mancando studi prospettici in grado di valutarne l’effettiva utilità. L’Endocrinologo (2017) 18:64–65 Tabella 2 Alterazioni biochimiche associate a specifici tumori neuroendocrini Tumore neuroendocrino Alterazioni biochimiche Carcinoide µ-5HIAA, serotonina, PP, SP Gastrinoma gastrina, BAO, positività ai test provocativi con secretina Insulinoma glucosio, insulina, peptide C, proinsulina, positività al test provocativo del digiuno Glucagonoma glucagone, glucosio, aminoacidi Vipoma VIP Somatostatinoma somatostatina, glucosio PP: polipeptide pancreatico; SP: sostanza P; µ-5HIAA: acido 5idrossiindolacetico urinario; BAO: basal acid output; VIP: peptide vasointestinale La NSE è espressa nelle cellule a differenziazione neuroendocrina; risulta elevata nei microcitomi, nei neuroblastomi e nel 30–50% dei NET, particolarmente in quelli scarsamente differenziati. E’ molto meno sensibile della CgA e, nella pratica clinica, è utilizzato come marcatore complementare a questa [1, 2]. Marcatori specifici In Tabella 2 sono riportati i principali marcatori tumorali associati alle differenti sindromi endocrine. I più utilizzati nella pratica clinica sono: – Acido 5-idrossi-indolacetico urinario delle 24 ore (µ5HIAA). Presenta una sensibilità del 70–75% con specificità di quasi il 100% nel prevedere un tumore primitivo a secrezione di serotonina. L’accuratezza di questo marcatore è elevata quando il valore è almeno doppio rispetto al cut-off massimo (20 mg/24 h). In considerazione della bassa specificità, ad oggi è invece sconsigliata la valutazione della serotonina circolante ed urinaria. – Gastrina. Livelli elevati di gastrinemia basale si riscontrano nel 98–99% dei pazienti con sindrome di ZollingeEllison (ZES). La gastrinemia basale maggiore di 10 volte 65 rispetto al valore massimo normale si osserva nel 40% circa dei pazienti con ZES. Una maggiore accuratezza diagnostica si ottiene eseguendo il test alla secretina, ovvero effettuando dosaggi seriati di gastrinemia dopo iniezione sottocutanea di secretina (0,4 U/Kg). Sono possibili falsi positivi nel dosaggio di gastrinemia basale (ma non di gastrinemia dopo stimolo secretinico) con l’utilizzo di inibitori della pompa protonica. In questo caso è necessaria sospensione della terapia per almeno 7 giorni (24 ore nel caso di assunzione di H2 antagonisti). Falsi positivi possono essere riscontrati anche in presenza di una gastrite cronica atrofica. – Insulina. Elevati livelli di insulinemia associati a bassi livelli di glucosio (<55 mg/dl) ed elevati valori di Cpeptide (>200 pmol/L) sono suggestiva di sindrome da insulinoma. Il test del digiuno con misurazione dei tre parametri suddetti in un periodo di 72 ore consente di raggiungere un’accuratezza diagnostica del 100% [3]. Conflitto di interesse interesse. Gli Autori dichiarano di non avere conflitti di Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non ha richiesto sperimentazione umana. Studi su animali Gli Autori di questo articolo non hanno eseguito studi sugli animali. Bibliografia 1. Modlin IM, Oberg K, Taylor A et al (2014) Neuroendocrine tumor biomarkers: current status and perspectives. Neuroendocrinology 100:265–277 2. Oberg K, Modlin IM, De Herder W et al (2015) Consensus on biomarkers for neuroendocrine tumour disease. Lancet Oncol 16:435–446 3. O’Toole D, Grossman A, Gross D et al (2009) ENETS consensus guidelines for the standards of care in NETs: biochemical markers. Neuroendocrinology 90(2):194–202  (...truncated)