Acromegalia: una nuova prospettiva fisiopatologica dai tessuti periferici?

L’Endocrinologo (2017) 18:176–181 DOI 10.1007/s40619-017-0327-x R A S S E G NA Acromegalia: una nuova prospettiva fisiopatologica dai tessuti periferici? Aart J. van der Lely1 Pubblicato online: 12 luglio 2017 © The Author(s) 2017. This article is published with open access at Springerlink.com Sommario La terapia medica dell’acromegalia, con analoghi della somatostatina a prolungata durata di azione (LASMSA) e con l’antagonista recettoriale dell’ormone della crescita Pegvisomant (PEGV), rende possibile il raggiungimento di normali livelli circolanti di IGF-I nella maggioranza dei pazienti acromegalici. Le due classi di farmaci, comunque, hanno un differente impatto sull’asse GH-IGF-I, il che complica la tradizionale valutazione biochimica della risposta alla terapia. In questa rassegna si postula che la terapia con LA-SMSA in certi pazienti normalizzi i livelli circolanti di IGF-I senza influenzare gli effetti dell’aumento del GH a livello di tessuti extraepatici. Tale eventualità può risultare nella persistenza dell’attività della malattia, per la quale si propone la definizione di acromegalia extraepatica. Il Pegvisomant, d’altra parte, blocca gli effetti sistemici del GH, evento che non è necessariamente e attendibilmente testimoniato dai livelli circolanti di IGF-I; inoltre, il trattamento con Pegvisomant causa ulteriore aumento dei livelli circolanti di GH. Il monitoraggio della terapia medica, basato su marcatori bioumorali tradizionali, è quindi complicato. Peraltro, il differente meccanismo d’azione di LA-SMSA e PEGV incoraggia l’impiego dei due farmaci in combinazione, rendendo necessaria una revisione critica dei Proposto da Francesco Trimarchi ed Emanuela Arvat. Questa rassegna è basata su un aggiornamento e una revisione del lavoro di Neggers et al., citato in [7]. Materiale elettronico supplementare La versione elettronica di questo articolo (DOI:10.1007/s40619-017-0327-x) contiene materiale supplementare, disponibile per gli utenti autorizzati. B A.J. van der Lely 1 Department of Internal Medicine, Erasmus University MC, Rotterdam, The Netherlands correnti concetti relativi al trattamento dell’acromegalia e al monitoraggio degli effetti della terapia. Parole chiave Acromegalia · Analoghi della somatostatina · Pegvisomant · IGF-I Introduzione L’acromegalia è una malattia rara generalmente causata da un tumore dell’adenoipofisi secernente ormone della crescita (GH). I presidi terapeutici attualmente disponibili hanno lo scopo di normalizzare i livelli circolanti di IGF-I per mezzo della riduzione della ipersecrezione di GH o dell’inibizione dei suoi effetti [1]. L’efficacia dei differenti trattamenti viene monitorata misurando periodicamente e comparativamente i livelli circolanti di IGF-I, metodo più pratico rispetto al dosaggio seriato dei livelli di GH e tale dosaggio è applicabile anche nel paragonare gli effetti degli analoghi della somatostatina a lunga durata di azione (LA-SMSA) con quelli dell’antagonista recettoriale del GH, Pegvisomant (PEGV). Tale approccio si basa sull’ipotesi che i livelli circolanti di IGF-I riflettano in maniera univoca l’attività della malattia, ipotesi che non appare necessariamente valida. In questa rassegna sarà esaminata la relazione reciproca GH-IGF-I con specifica attenzione alle significative differenze fra i meccanismi d’azione dei LA-SMSA e del PEGV. Grazie a tale approccio si proporrà un nuovo paradigma dell’acromegalia, epatica ed extra-epatica e se ne discuteranno le implicazioni cliniche. L’Endocrinologo (2017) 18:176–181 Gli effetti del GH sono tessuto-specifici e concentrazione-dipendenti Gli effetti fisiologici del GH rispetto a quelli dell’IGF-I restano ancora non completamente chiariti. È stato difficile, in passato, differenziare gli effetti del GH e dell’IGF-I a livello tissutale in condizioni fisiologiche. Tuttavia, il fatto che il GH possegga un’attività diabetogena o “anti-insulinica” mentre l’IGF-I (come la sua denominazione indica) svolga azioni simil-insuliniche, definisce chiaramente l’esistenza di differenze fisiologiche nell’azione dei due ormoni peptidici. Il paragrafo successivo è dedicato all’analisi di studi sugli effetti specifici del GH e sulle interazioni fisiologiche GH-IGF-I, condotti in modelli animali. Studi dell’azione del GH vs. IGF-I in modelli animali È a tutti evidente che, essendo il GH una sostanza diabetogena, non ne può essere previsto il suo impiego terapeutico nel diabete di tipo 2, nonostante il potenziale effetto positivo della sua azione lipolitica e anti-lipogenica. Solo due studi hanno documentato effetti benefici del GH sul metabolismo del glucosio in pazienti con diabete di tipo 2. È stato realizzato un modello murino, utilizzando topi maschi C57BL/6J, per spiegare gli effetti del GH sul diabete di tipo 2 e l’obesità, indotti dalla dieta ad alto contenuto di lipidi [2]. Durante gli studi, i topi sono stati trattati con differenti dosi di GH valutando il peso e la composizione corporea, la glicemia a digiuno, l’insulinemia e l’IGF-I, la tolleranza al glucosio, il triacilglicerolo epatico, il peso di singoli tessuti e altri dati di laboratorio. Sono stati riportati numerosi importanti risultati: per prima cosa sono stati osservati una riduzione dose-dipendente della massa grassa e un aumento della massa magra, evidente per le dosi di GH più elevate, sebbene solo la massima dose utilizzata avesse indotto un aumento dei livelli circolanti di IGF-I. Tali risultati suggeriscono che alcuni effetti del GH siano indipendenti dai livelli circolanti di IGF-I. Secondo, l’aumento della massa magra veniva osservato prima della riduzione del tessuto adiposo bianco (WAT), indicando che gli effetti fisiologici del GH non si esercitano in maniera sincrona in tessuti differenti. Terzo, la perdita di WAT interessava specificamente il grasso sottocutaneo e mesenterico, supportando l’ipotesi che non tutti i depositi di WAT siano eguali in termini di risposta all’azione del GH. Tale evidenza è peraltro in accordo con altri dati dimostranti l’aumento dei depositi di WAT sottocutaneo in condizioni di carenza di GH e, nel complesso, sottolinea l’importanza dell’effetto del GH per se sulla composizione corporea. Si deve comunque sottolineare che le modificazioni della composizione corporea GH-dipendenti possono essere dovute ad azioni autocrine/paracrine delle IGF-I e non 177 ad azioni dirette del GH. L’importanza della produzione autocrina o paracrina dell’IGF-I è stata, infatti, documentata in topi deficienti per lo specifico gene epatico codificante per le IGF-I. Altri studi in modelli murini, tendenti a discriminare l’effetto del GH da quello delle IGF-I, condotti una ventina d’anni fa, hanno dimostrato che gli animali con alti livelli di GH e IGF-I sviluppavano glomerulosclerosi, al contrario dei topi con isolato aumento di IGF-I. Un’estensione di questi studi, su topi transgenici che esprimono analoghi del GH, ha dimostrato, inoltre, che l’espressione di un analogo bovin (...truncated)