Blocage des fonctions cognitives dans la maladie d’Alzheimer - Un mécanisme épigénétique dévoilé ?

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Même si l’effort de recherche est très important, l’étiologie de cette maladie est mal comprise et aucun traitement efficace n’existe encore. Une des hypothèses privilégiées est celle de la voie amyloïde où le clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) provoque la génération du peptide β-amyloïde (Aβ), responsable de la mort neuronale associée à la maladie, et ce notamment dans les zones du cerveau impliquées dans la mémoire. Une des structures particulièrement affectées par la maladie est l’hippocampe qui est 1060 Nouvelles_Decembre.indd 1060 Tsai lab, Picower Institute for learning and memory, Brain and cognitive science department, Massachussetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA 02139-4 Cambridge, États-Unis. située dans le lobe temporal médian et est impliquée dans la formation de la mémoire épisodique (autobiographique). Épigénétique et maladie d’Alzheimer : premières suspicions Nous avons récemment montré, dans une étude publiée dans Nature en mars 2012 [1], qu’un des mécanismes également en cause dans cette maladie est d’origine épigénétique, et que les modifications ainsi engendrées semblent réversibles. Une modification épigénétique de l’ADN agit sur l’expression des transcrits et donc des protéines sans changer la séquence d’ADN codante. Autrement dit, il n’y a pas de mutation génétique et seule l’accessibilité du gène est modifiée, avec comme corollaire une augmentation ou une diminution de son expression. Plusieurs familles d’enzymes sont responsables de ces modifications et notamment les histones déacétylases (HDAC). Ces dernières comprennent plusieurs membres et régulent de façon négative le processus d’acétylation de la chromatine (d’où leur nom). À l’inverse, les histones acétyltransférases (HAT) sont responsables de l’acétylation de la chromatine. Les groupements acétyl étant chargés négativement, l’acétylation par les HAT induit une structure plus ouverte de la chromatine ce qui, par conséquent, accroît l’accessibilité des gènes à la machinerie de transcription. Au contraire, les HDAC éliminant ces groupements, condensent la chromatine et diminuent l’expression des gènes concernés (Figure 1). Cette découverte de l’intervention d’un mécanisme épigénétique dans la maladie d’Alzheimer fait suite à une série d’avancées au cours de ces dernières années dans la compréhension du rôle m/s n° 12, vol. 28, décembre 2012 DOI : 10.1051/medsci/20122812014 05/12/2012 16:49:39 m/s n° 12, vol. 28, décembre 2012 Nouvelles_Decembre.indd 1061 NOUVELLES MAGAZINE Or, l’expression de HDAC2 est élevée dans l’hippocampe de Facteurs ces souris CK-p25. Il en est de Expression des gènes de transcription même in vitro, après traitement de plasticité neuronale A A A A de cellules d’hippocampe avec le peptide β-amyloïde ou avec de l’eau oxygénée H2O2 (qui mime le phénomène de stress oxydant A A associé à la maladie d’Alzheimer). Ces résultats, et en partiHDAC HAT culier l’augmentation in vivo de HDAC2 dans l’hippocampe des souris CK-p25, ont immédiateHDAC2 A ment attiré notre attention. En = Déacétylation A A effet, d’une part, cette augmenCorépresseurs tation était restreinte aux zones du cerveau impliquées dans la mémoire et l’apprentissage, et A épargnait d’autres zones associées à d’autres fonctions cérébrales. D’autre part, nous avions précédemment démontré que l’augmentation artificielle des Figure 1. Rôle de HDAC2 dans le mécanisme d’expression des gènes contrôlant la plasticité neuronale. niveaux d’expression de HDAC2 entravait considérablement les des HDAC dans cette affection. Nous possible dans la mise en place de la capacités mnésiques et d’apprentisavons ainsi montré antérieurement pathologie de type Alzheimer, res- sage des animaux. Nous avons donc fait l’hypothèse qu’un processus similaire que des inhibiteurs des HDAC (inhibi- taient inconnus. avait lieu dans la maladie d’Alzheimer teurs généraux qui bloquent les HDAC et que l’augmentation d’HDAC2 dans sans distinction de classe) étaient Rôle du niveau d’expression de HDAC2 l’hippocampe pouvait être un des foncapables de restaurer la mémoire à au niveau de l’hippocampe de (...truncated)