Ist die „liquid biopsy“ schon praxistauglich?

Adjuvante Therapie schon für Stadium-II-Melanome? W ann eine adjuvante Therapie des malignen Melanoms gerechtfertigt ist, diskutierten James Larkin, London, und sein Kollege Jean Jacques Grob, Marseille. Larkin nannte diverse Faktoren, die bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen sind: die Höhe des Rezidivrisikos, die Heilungschancen eines Rezidivs, die Möglichkeit, dass eine Therapie in frühen Stadien die Wirksamkeit einer Therapie im späten Stadium beeinträchtigt, und natürlich die Toxizität der Behandlung: „Das ist anders als im Stadium IV, weil die Patienten möglicherweise schon durch die Operation geheilt sind.“ Er empfahl eine adjuvante Therapie für Melanome ab Stadium IIIB, entweder mit gezielt wirkenden Therapeutika oder mit Checkpointhemmern. Im Stadium IIIA hielt Larkin dagegen eine differenziertere Betrachtung für notwendig: Die meisten Patienten würden durch die Operation geheilt und bräuchten keine adjuvante Therapie. „Nur dass wir nicht wissen, welche Patienten das sind.“ Zudem müsse bei einer adjuvanten Behandlung mit Checkpointhemmern bei einigen Patienten mit bleibenden Nebenwirkungen, etwa einer Hypothyreose, sowie bei jedem 100. bis 1.000. mit einer mindestens mittelschweren Nerven-, Augen-, Herz- oder Atemwegstoxizität gerechnet werden; weitere bisher unbekannte Langzeitschäden könnten dazukommen. Erste Daten über den Nutzen einer adjuvanten Therapie schon im Stadium IIIA kommen aus der COMBI-AD-Studie [Larkin J et al. J Clin Oncol 2018; 35 (Suppl): Abstr. 9591]. Durch die postoperative Behandlung mit Dabrafenib plus Trametinib wurde im Vergleich zu einer Placebobehandlung eine signifikante Verlängerung des rezidivfreien Überlebens erreicht. Larkin hielt es deswegen für „wahrscheinlich, dass die adjuvante Therapie zukünftig für die meisten Patienten mit Stadium-III-Melanomen empfohlen wird“. Wegen dem schmalen Grat zwischen Nutzen und Risiko müsse diese Entscheidung im Stadium IIIA aber sorgfältig diskutiert werden. Sein Kollege Grob ging in seinem Vortrag sogar noch einen Schritt weiter. Die größte Chance auf das Ansprechen einer adjuvanten Therapie habe man in den Stadien I und II. „Es sollte einfacher sein, Dracheneier zu zerstören als den Drachen zu jagen“, so Grob. Dies werde auch durch Ist die „liquid biopsy“ schon praxistauglich? D as Konzept der „liquid biopsy“ sieht vor, dass sich im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten des Patienten zirkulierende Tumorzellen (CTC), zirkulierende tumorassoziierte DNA (ctDNA), tumorassoziierte microRNA (miRNA) oder Exosomen detektieren lassen. Anhand der gewonnen Informationen lassen sich idealerweise Therapietargets und Resistenzen nachweisen sowie das Therapieansprechen überwachen. Prof. Klaus Pantel, Hamburg, Miterfinder der Methode, stellte den aktuellen Forschungsstand vor. Bekanntlich können manche Patienten mit metastasiertem Melanom, die mit Checkpointinhibitoren behandelt werden, langfristig eine Remission erhalten, andere sprechen dagegen nur hautnah dermatologie 2018; 34 (4) schlecht an und leiden unter der Toxizität einer (für sie) weitgehend unwirksamen Therapie. Wie Pantel berichtete, lassen sich mit der „liquid biopsy“ Vorhersagen über das Therapieansprechen treffen. Einer aktuellen Studie zufolge profitieren Patienten, deren CTC-Score innerhalb der ersten sieben Wochen der Therapie abnimmt, hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (Hazard ratio [HR] 0,17; p = 0,008) und Gesamtüberlebens (HR 0,12; p = 0,04) [Hong X et al. Proc Natl Acad Sci USA 2018; 115: 2467–72]. Ebenso lassen sich anhand der ctDNA Aussagen über einen möglichen Progress bei Patienten mit reseziertem Melanom im Stadium II/III treffen [Lee RJ et al. Ann Oncol 2018; 29: 490–6]. Auch zur Überwachung die COMBI-AD-Resultate gestützt, nach denen Dabrafenib plus Trametinib das Rezidivrisiko bei IIIA-Melanomen stärker reduziert als im Stadium IIIC. Grob hielt eine adjuvante Therapie schon im Stadium II für möglich. Die große Zahl der zu behandelnden Patienten sah der Onkologe – mit Verweis auf andere Präventionsmaßnahmen – nicht als prinzipielle Hürde, auch nicht als Barriere für pharmakologische Studien. Für die adjuvante Therapie im Stadium II würde Grob derzeit wegen der nur transienten Nebenwirkungen BRAF/MEKInhibitoren den Vorzug gegenüber PD-1Hemmern geben. Zur Optimierung der Therapie müsse man testen, ob nicht drei bis vier Monate zur Eradikation der Tumorzellklone schon ausreichten. Kürzere Behandlungszeiten würden auch ein engeres Monitoring im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen ermöglichen. In Zukunft, so die Hypothese von Grob, werde sich die medikamentöse Behandlung von Melanomen deutlich nach vorn verlagern. „Ich wette, dass wir vor allem eine frühe adjuvante Therapie durchführen werden und die Behandlung von Metastasen dadurch an Bedeutung verlieren wird.“ Beate Schumacher Symposium II: „Adjuvant treatment of melanoma” einer BRAF/MEK-Inhibitor-Therapie lässt sich die ctDNA einsetzen: So war BRAF-mutierte ctDNA in einer Studie im Schnitt 110 Tage bevor sich eine BRAF-Inhibitor-Resistenz anhand der RECIST-Kriterien feststellen ließ, nachweisbar [Haselmann V et al. Clin Chem 2018; 64: 830–42]. Die bislang erhältlichen Testsysteme müssen laut Pantel nun noch von unabhängigen Laboren/Arbeitsgruppen validiert werden. Ebenso wichtig seien zudem klinische Studien, die den Wert der „liquid biopsy“ im klinischen Alltag bestätigen. Sebastian Lux Key Note Lecture „Liquid biopsies: ready for prime time in oncology?“ Kongressbericht vom 8th European Post-Chicago Melanoma/Skin Cancer Meeting, München, 28. und 29. Juni 2018 61  (...truncated)