Drug-delivery systems for racemic bupivacaine (S50-R50) and bupivacaine enantiomeric mixture (S75-R25): cyclodextrins complexation effects on sciatic nerve blockade in mice

Rev Bras Anestesiol 2005; 55: 3: 316 - 328 ARTIGO CIENTÍFICO SCIENTIFIC ARTICLE Sistemas de Liberação Controlada com Bupivacaína Racêmica (S50-R50) e Mistura Enantiomérica de Bupivacaína (S75-R25): Efeitos da Complexação com Ciclodextrinas no Bloqueio do Nervo Ciático em Camundongos * Drug-Delivery Systems for Racemic Bupivacaine (S50-R50) and Bupivacaine Enantiomeric Mixture (S75-R25): Cyclodextrins Complexation Effects on Sciatic Nerve Blockade in Mice Daniele Ribeiro de Araújo 1; Leonardo Fernandes Fraceto 2; Angélica de Fátima de Assunção Braga, TSA 3; Eneida de Paula 4 RESUMO intensidade do bloqueio motor (E máx ), em relação às drogas livres; ii) a avaliação do Araujo DR, Fraceto LF, Braga AFA, Paula E - Sistemas de Liberação Controlada com Bupiva- bloqueio sensorial mostrou aumento na intensidade da analgesia com os sistemas caína Racêmica (S50-R50) e Mistura Enantiomérica de Bupivacaína (S75-R25): Efeitos da S50-R50 HPb-CD (2 vezes, p < 0,001) e S75-R25 HPb-CD (1,5-1,8 vezes; p < 0,01 e p < 0,001, Complexação com Ciclodextrinas no Bloqueio do Nervo Ciático em Camundongos respectivamente), nas duas proporções molares (1:1 e 1:2, AL:CD), além do prolongamento da duração do efeito analgésico, quando comparados às formulações S50-R50 e S75-R25. CONCLUSÕES: Os efeitos analgésicos mais pronunciados, obtidos após a complexação JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Os efeitos adversos associados ao uso de bupivacaína levaram à procura por novos anestésicos locais (AL) com perfil de bloqueio semelhante e menos tóxicos, surgindo novas preparações como a mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25). Os sistemas de liberação controlada, contendo AL em carreadores como ciclodextrinas (CD), têm como objetivo melhorar a eficácia anestésica e o índice terapêutico dessas drogas. Este estudo visou a preparação, a caracterização e a avaliação da eficácia com HPb-CD, mostram que ambas as formulações, S50-R50 HPb-CD e S75-R25 HPb-CD, são de grande interesse para o alívio da dor no período pós-operatório, com a vantagem de serem administradas em menores concentrações. Entretanto, há que se ressaltar que a mistura enantiomérica de bupivacaína (S75-R25), por ser menos tóxica, representa uma alternativa no desenvolvimento de formulações de liberação controlada mais seguras e eficazes do que com a bupivacaína racêmica (S50-R50). anestésica dos complexos de inclusão da mistura enantiomérica da bupivacaína (S75-R25) e da bupivacaína racêmica (S50-R50) com hidroxipropilb -ciclodextrina (HPb -CD) Unitermos: ANESTÉSICOS, Local: bupivacaína; ANIMAIS, camundongos comparando-os com as preparações atualmente utilizadas na clínica. MÉTODO: Os complexos de inclusão foram preparados misturando-se quantidades apropriadas de HPb-CD e S50-R50 ou S75-R25 nas razões molares (1:1 e 1:2) e caracterizados por estudos de solubilidade de fases. Determinaram-se as constantes de afinidade (K) de cada AL pela HPb-CD. Os bloqueios motor e sensorial induzidos pelas drogas livres e complexadas foram avaliados, em camundongos, através do bloqueio do nervo ciático. SUMMARY Araujo DR, Fraceto LF, Braga AFA, Paula E - Drug-Delivery Systems for Racemic Bupivacaine (S50-R50) and Bupivacaine Enantiomeric Mixture (S75-R25): Cyclodextrins Complexation Effects on Sciatic Nerve Blockade in Mice Para a realização dos experimentos, utilizaram-se três concentrações de AL: 0,125%; 0,25% e 0,5%. BACKGROUND AND OBJECTIVES: Bupivacaine-induced side effects have led to the RESULTADOS: Os estudos de solubilidade indicaram a formação de complexos de inclusão search for new local anesthetics (LA) with similar potency and lower toxicity, such as de S50-R50 e S75-R25 com HPb-CD, com valores de constante de afinidade (K) similares -1 -1 para os dois anestésicos: 14,7 M (S50-R50:HP-bCD) e 14,3 M (S75-R25:HP-bCD). Os bupivacaine enantiomeric mixture (S75-R25). Drug-delivery systems for LA in carriers, such testes em animais mostraram que a complexação potencializou o bloqueio nervoso index of those drugs. This study aimed at preparing, characterizing and evaluating the anes- diferencial induzido pelos AL: i) a duração do bloqueio motor induzido por S75-R25 foi similar thetic efficacy of inclusion complexes of bupivacaine enantiomeric mixture (S75-R25) and à do S50-R50, mas menos intenso (p < 0,001). Já os complexos, S50-R50 HPb-CD e racemic bupivacaine (S50-R50) with hydroxypropylb- cyclodextrin (HPb-CD) comparing S75-R25 HPb-CD reduziram a latência (p < 0,01 e p < 0,05, respectivamente) sem modificar a them to clinically available preparations. as cyclodextrins (CD), have been developed to improve anesthetic potency and therapeutic METHODS: Inclusion complexes were obtained by mixing appropriate volumes of HPb-CD and S50-R50 or S75-R25 to final 1:1 or 1:2 molar ratios and were characterized by phase solubility * Recebido do (Received from) Laboratório de Biomembranas e Sistemas Biomiméticos, Departamento de Bioquímica - Instituto de Biologia, Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP 1. Doutoranda em Biologia Funcional e Molecular - Bioquímica da UNICAMP 2. Professor Doutor da Faculdade de Farmácia e Bioquímica, Universidade de Sorocaba - UNISO 3. Professora Associada do Departamento de Anestesiologia - Faculdade de Ciências Médicas da UNICAMP 4. Professora Associada do Departamento de Bioquímica, Instituto de Biologia da UNICAMP experiments. Affinity constants (K) were determined between HPb-CD and each LA. Motor and sensory blocks induced by plain or complexed LA formulations were evaluated in mice by sciatic nerve block. Three LA concentrations were used during the experiment: 0.125, 0.25 and 0.5%. RESULTS: Solubility experiments results were indicative of S50-R50:HPb-CD and -1 S75-R25:HPb-CD complexation, with similar affinity constant (K) values: 14.7 M and -1 14,3 M , respectively. In vivo experiments have shown that complexation has enhanced differential nerve blockade induced by LA: i) motor blockade duration induced by S75-R25 was similar, to the induced by but less intense S50-R50 ( p < 0.001). S50-R50 HPb -CD and S75-R25 HPb -CD complexes have decreased onset (p < 0.01 and p < 0.05, respectively), without changing motor block intensity (E max ) as compared to plain drugs; ii) sensory block evaluation has revealed higher analgesic intensity with S50-R50 HPb -CD (2-fold, p Apresentado (Submitted) em 21 de setembro de 2004 Aceito (Accepted) para publicação em 31 de janeiro de 2005 < 0.001) and S75-R25 HPb -CD (1.5-1.8-fold, p < 0.01 and p < 0.001, respectively) with both molar ratios (1:1 and 1:2, LA:CD), in addition to prolonging analgesic effect as com- Endereço para correspondência (Correspondence to) Dra. Daniele Ribeiro de Araújo Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP Cidade Universitária Zeferino Vaz s/n Depto. de Bioquímica- Instituto de Biologia 13083-970 Campinas, SP E-mail: pared to S50-R50 and S75-R25. Ó Sociedade Brasileira de Anestesiologia, 2005 Key Words: ANESTHETICS, Local: bup (...truncated)