Mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75-R25) de bupivacaína complexada com ciclodextrinas e anestesia por via subaracnóidea em ratos

Rev Bras Anestesiol 2006; 56: 5: 495-506 ARTIGO CIENTÍFICO SCIENTIFIC ARTICLE Mistura com Excesso Enantiomérico de 50% (S75-R25) de Bupivacaína Complexada com Ciclodextrinas e Anestesia por Via Subaracnóidea em Ratos* Complexation of 50% Enantiomeric Excess (S75-R25) Bupivacaine with Cyclodextrins and Spinal Block Anesthesia in Rats Daniele Ribeiro de Araujo1; Angélica de Fátima de Assunção Braga TSA2; Carolina Morales Moraes3; Leonardo Fernandes Fraceto4; Eneida de Paula5 RESUMO Araujo DR, Braga AFA, Moraes CM, Fraceto LF, Paula E – Mistura com Excesso Enantiomérico de 50% (S75-R25) de Bupivacaína Complexada com Ciclodextrinas e Anestesia por Via Subaracnóidea em Ratos JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Com a finalidade de prolongar a duração de ação e reduzir a toxicidade sistêmica, têm-se desenvolvido formulações de anestésicos locais (AL) complexados com ciclodextrinas (CD). Este estudo realizou a caracterização físicoquímica e avaliou, em ratos, os efeitos dos complexos de inclusão de bupivacaína racêmica (S50-R50) e da mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75-R25) de bupivacaína com hidroxipropil-betaciclodextrina (HP-β-CD), comparando-os com as soluções atualmente utilizadas na clínica. MÉTODO: Os complexos de inclusão de S75-R25 em HP-β-CD (razão molar 1:1) foram caracterizados por estudos de solubilidade de fases variando-se as concentrações de HP-β-CD e a temperatura. Determinaram-se as constantes de afinidade (K) pela HP-β-CD e os parâmetros termodinâmicos para a complexação. Os bloqueios motor e sensitivo foram avaliados, por meio da administração subaracnóidea das formulações na concentração clínica de 0,5%. RESULTADOS: A formação de complexos de inclusão foi observada pelo aumento da solubilidade aquosa do AL sob diferentes temperaturas e concentrações de HP-β-CD. Os testes in vivo mostraram que S50-R50HP-β-CD e S75-R25HP-β-CD reduziram a latência (p < 0,001) sem alterar o tempo de recuperação do bloqueio motor, *Recebido do (Received from) Laboratório de Biomembranas e Sistemas Biomiméticos, Departamento de Bioquímica – Instituto de Biologia, Universidade Estadual de Campinas – UNICAMP e Laboratório de Química da Universidade de Sorocaba – UNISO 1. Doutora em Biologia Funcional e Molecular – Bioquímica, Instituto de Biologia-UNICAMP 2. Professora-Associada do Departamento de Anestesiologia, FCM-UNICAMP 3. Graduanda do Curso de Farmácia, Universidade de Sorocaba – UNISO 4. Professor Doutor do Curso de Farmácia, Universidade de Sorocaba – UNISO 5. Professora-Associada do Departamento de Bioquímica – Instituto de Biologia, UNICAMP Apresentado (Submitted) em 30 de novembro de 2005 Aceito (Accepted) para publicação em 30 de junho de 2006 Endereço para correspondência (Correspondence to): Dra. Daniele Ribeiro de Araújo Depto. de Bioquímica – Instituto de Biologia Cidade Universitária Zeferino Vaz s/n 13083-970 Campinas, SP E-mail: © Sociedade Brasileira de Anestesiologia, 2006 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 56, No 5, Setembro-Outubro, 2006 tempo para efeito máximo e efeito total dos fármacos. Além disso, ambas as formulações aumentaram a intensidade (1,5 vez, p < 0,001) e prolongaram a duração da analgesia, com relação aos fármacos livres. CONCLUSÕES: Os complexos S50-R50HP-β-CD e S75-R25HP-β-CD potencializaram o bloqueio nervoso diferencial, podendo ser utilizados para reduzir a freqüência de administrações ou a dose de AL para indução de um mesmo efeito. A formulação contendo a mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75-R25) de bupivacaína mostrou-se interessante no desenvolvimento de formulações seguras e úteis para o tratamento da dor aguda no período pós-operatório. Unitermos: ANESTÉSICOS, Local: bupivacaína; ANIMAIS: ratos. SUMMARY Araujo DR, Braga AFA, Moraes CM, Fraceto LP, Paula E – Complexation of 50% Enantiomeric Excess (S75-R25) Bupivacaine with Cyclodextrins and Spinal Block Anesthesia in Rats. BACKGROUND AND OBJECTIVES: In order to prolong the action and reduce systemic toxicity, formulations of local anesthetic (LA) complexed with cyclodextrins (CD) have been developed. This study determined the physical-chemical characterization and evaluated the effects of inclusion complexes of racemic bupivacaine (S50R50) and 50% enantiomeric excess (S75-R25) bupivacaine with hydroxypropil-beta-cyclodextrin (HP-β-CD) in rats, and comparing them with the solutions currently used in the clinical practice. METHODS: Inclusion complexation of S75-R25 with HP-β-CD (equimolar ratio 1:1) was characterized by phase-solubility studies varying the concentrations of HP-β-CD and the temperature. Affinity constants (K) for HP-β-CD and the thermodynamic parameters for complexation were determined. Motor and sensitive anesthesias were evaluated through the subarachnoid administration of the formulations in the concentration of 0.5%. RESULTS: Inclusion complexation was observed through the increase in aqueous solubility of LA in different temperatures and concentrations of HP-β-CD. The in vivo tests demonstrated that S50R50HP-β-CD and S75-R25HP-β-CD reduced latency (p < 0.001) without changing the recovery time of the motor block, time for maximal effect, and total effect of the drugs. Besides, both formulations increased the intensity (1.5 times, p < 0.001) and prolonged the duration of analgesia compared to the free drugs. CONCLUSIONS: The complexes S50-R50HP-β-CD and S75-R25HP-β-CD potentiated the differential nervous block, and can be used to reduce the frequency of administration or the dose of the LA to induce the same effect. The formulation containing enantiomeric excess (S75-R25) bupivacaine showed to be interesting in the development of safer formulations, and useful for the treatment of acute pain in the postoperative period. Key Words: ANESTHETICS, Local: bupivacaine; ANIMALS: rats. 495 ARAUJO, BRAGA, MORAES E COL. INTRODUÇÃO O s avanços nas pesquisas básica e clínica têm expandido as opções na farmacoterapia da dor. Entre as várias classes de fármacos utilizados para aliviar ou eliminar a dor, encontram-se os anestésicos locais (AL), que apresentam a propriedade de bloquear o processo de excitação-condução em nervos periféricos. Apesar da grande aplicabilidade clínica da bupivacaína, a ropivacaína, a levobupivacaína e, mais recentemente, a mistura com excesso enantiomérico de 50% (S75-R25) de bupivacaína têm se apresentado como novas opções para anestesias regionais prolongadas. No entanto, os AL atualmente utilizados apresentam limitações devido à sua duração de ação relativamente curta e à toxicidade para os sistemas nervoso central e cardiovascular 1,2. Com a finalidade de prolongar a duração de ação e reduzir a toxicidade sistêmica desses fármacos, têm sido desenvolvidas formulações contendo AL complexados com ciclodextrinas (CD), oligossacarídeos cíclicos resultantes da hidrólise enzimática do amido 3,4. Além da estabilização físico-química, os efeitos significativos da complexação com CD são observados, sobretudo na modificação da s (...truncated)