Preparation, characterization and in vitro evaluation of 50% enantiomeric excess bupivacaine (S75-R25)-loaded microspheres

Rev Bras Anestesiol 2008; 58: 1: 15-22 ARTIGO CIENTÍFICO SCIENTIFIC ARTICLE Preparação, Caracterização e Avaliação in Vitro de Microesferas de Bupivacaína em Excesso Enantiomérico de 50% (S75-R25)* Preparation, Characterization and in Vitro Evaluation of 50% Enantiomeric Excess Bupivacaine (S75-R25)-Loaded Microspheres* Pedro Paulo Tanaka, TSA1, Jean Pierre Estèbe2, Richard Campos3, François Chevanne4, Pascal Le Corre4, Sérgio Bernardo Tenório, TSA1, Maria Fernanda Torres5 RESUMO Tanaka PP, Estèbe JP, Campos R, Chevanne F, Le Corre P, Tenório SB, Torres MF — Preparação, Caracterização e Avaliação in Vitro de Microesferas de Bupivacaína em Excesso Enantiomérico de 50% (S75-R25). SUMMARY Tanaka PP, Estèbe JP, Campos R, Chevanne F, Le Corre P, Tenório SB, Torres MF — Preparation, Characterization, and in Vitro Evaluation of 50% Enantiomeric Excess Bupivacaine (S75-R25)-Loaded Microspheres. JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: As microesferas podem ser utilizadas como um sistema de liberação controlada para prolongar a ação de anestésicos locais. Esse estudo teve como objetivo a preparação, caracterização e análise da liberação in vitro de microesferas de bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% (S75-R25). BACKGROUND AND OBJECTIVES: Microspheres can be used as a controlled delivery system to prolong the duration of action of local anesthetics. The objective of this study was the preparation, characterization and analysis of the in vitro release of 50% enantiomeric excess bupivacaine (S75-R25)-loaded microspheres. MÉTODO: As micropartículas foram preparadas utilizando o copolímero de ácido poliláctico-co-glicólico contendo bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% pelo método spray-dryed. RESULTADOS: A caracterização das microesferas em relação ao seu tamanho e conteúdo foram similares aos valores teóricos. A liberação in vitro apresentou um padrão bifásico. CONCLUSÕES: O processo de fabricação de microesferas contendo bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% pelo método spray-dryed é factível de ser realizado, com resultados semelhantes aos encontrados com microesferas de bupivacaína. METHODS: Microspheres were prepared using the copolymer of polylactide-co-glycolic acid by the spray-dryed method. RESULTS: Characterization of microspheres regarding their size and content were similar to the theoretical values. The in vitro release demonstrated a biphasic pattern. CONCLUSIONS: Manufacturing of 50% enantiomeric excess bupivacaine-loaded microspheres by the spray-dryed method with results similar to bupivacaine-loaded microspheres can be done. Key Words: ANESTHETICS, Local: bupivacaine. Unitermos: ANESTÉSICOS, Local: bupivacaína. INTRODUÇÃO *Recebido do (Received from) CET/SBA do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, Curitiba, PR 1. Professor Adjunto da Disciplina de Anestesiologia da Universidade Federal do Paraná, Visiting Associate Professor (Anesthesia Departament) Stanford University School of Medicine 2. Médico do Service d’Anesthésie et Réanimation, Hôpital Hôtel Dieu, Rennes, França 3. Mestrando do Departamento de Cirurgia da UFPr, Anestesiologista Hospital Nossa Senhora da Graças 4. Faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques, Rennes, França 5. Professora Adjunta de Anátomo-Fisiologia da Unicenp Apresentado (Submitted) em 3 de janeiro de 2007 Aceito (Accepted) para publicação em 25 de setembro de 2007 Endereço para correspondência (Correspondence to): Dr. Pedro Paulo Tanaka 435 Sheridan Avenue #306 94306 Palo Alto, CA EUA E-mail: © Sociedade Brasileira de Anestesiologia, 2007 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 58, No 1, Janeiro-Fevereiro, 2008 Os anestésicos locais, tanto por sua ação periférica quanto aplicados sobre o neuroeixo, constituem importante componente no manuseio multimodal da dor aguda e de algumas condições crônicas. Além de proporcionar excelente analgesia ao repouso e ao movimento, seu uso está associado a um menor consumo de opióides e à redução de seus efeitos colaterais correlacionados 1. Entretanto, na ausência de uma modalidade contínua de administração, como na analgesia controlada pelo paciente ou via cateter, os benefícios da ação dos anestésicos locais não ultrapassam seis horas quando aplicados subcutaneamente e não mais que 20 horas quando por bloqueio de nervo femoral 2. Tentativas em prolongar o bloqueio por meio do uso de adjuvantes ou pelo aumento da concentração ou volume do anestésico local apresentam limitado benefício 3. A melhora na administração regional de anestésico local pode ser obtida com a incorporação de sistemas de liberação prolongada como implantes 4, lipossomas 5, complexação de fármacos com 15 TANAKA, ESTÈBE, CAMPOS E COL. ciclodextrinas 6 ou micropartículas 7. Entre esses sistemas, as microesferas se tornam interessantes por sua propriedade de proporcionar uma taxa de liberação prolongada e por seu menor tamanho permitir a injeção local por meio de agulha. As microesferas de solução de bupivacaína em excesso enantiomérico poderiam proporcionar uma liberação prolongada do fármaco permitindo uma maior duração de ação e menor captação para a circulação sistêmica, evitando altas concentrações plasmáticas. Esse estudo teve como objetivo a preparação, caracterização e análise da liberação in vitro de microesferas de bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% (S75-R25). microesferas foram armazenadas sob vácuo à temperatura de 4°C até caracterização. MÉTODO Caracterização das microesferas Tamanho As microesferas foram dispersas em 5 mL de uma solução aquosa Tween 20 a 0,05%, ultracentrifugadas por 10 segundos e depois dispersas em 75 mL de água destilada. Após dispersão, a distribuição do tamanho foi avaliada por cortes a laser utilizando Malvern Mastersizer S (Figura 2). Os parâmetros de distribuição dos tamanhos foram o volume do diâmetro D (v; 0,5) para 50% da amostra, a média do volume do diâmetro, D (4,3) e a amplitude: [D(v; 0,9) - D(v; 0,1)]/D(v; 0,5). Cada banho foi medido por três vezes. Essa pesquisa foi aprovada pelo Laboratório de Farmácia e Biofarmácia da Universidade de Rennes, França. A bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% foi encapsulada como base obtida pela precipitação em meio alcalino (hidróxido de amônia) proveniente de uma solução aquosa saturada de bupivacaína em excesso enantiomérico de 50%. A pureza da base resultante da bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% foi verificada por cromotografia líquida de alta performance por comparação com cloridrato de bupivacaína em excesso enantiomérico de 50%. As microesferas de bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% foram preparadas com a base da bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% dissolvida e polímero (RG 503H, Boehringer Ingelheim). A relação de peso dos polímeros da bupivacaína em excesso enantiomérico de 50% utilizada foi de 40-60 (peso %). A solução foi processada pelo método de spray-dryed com uma Mini Büchi B-191 spray-dryed laboratorial (Figura 1) usando bico de 0,7 mm. Os parâm (...truncated)