Inhibición de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol para el manejo de la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica: el segundo acto "Una esperanza que renace

ARTÍCULO ESPECIAL Rev Med Chile 2011; 139: 802-806 Inhibición de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol para el manejo de la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica: el segundo acto “Una esperanza que renace” Departamento de Diabetes, Nutrición y Metabolismo. 2 Departamento de Gastroenterología. Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile. 1 Dr. Attilio Rigotti: financiamiento del Proyecto FONDECYT#1070634 y 1110712. Recibido el 30 de diciembre de 2010, aceptado el 11 de abril de 2011. Correspondencia a: Dr. Attilio Rigotti Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica, Marcoleta 367, Santiago. Fono: 3543820. Fax: 6397780 E-mail: arigotti@med. puc.cl A ANTONIO ARTEAGA1, ATTILIO RIGOTTI1,2 Cholesteryl ester transfer protein inhibition in the management of atherosclerotic cardiovascular disease: second act “A rebirth of hope” Despite the clinical use of statins to reduce serum levels of LDL cholesterol and treat atherosclerotic cardiovascular disease, a high proportion of patients remain at significant residual cardiovascular risk. In this context, low HDL cholesterol levels are an additional risk factor and intervention studies suggest that a fraction of the cardiovascular protection achieved with pharmacotherapy is explained specifically by the increase in serum levels of HDL cholesterol. Pharmacological inhibitors of the cholesteryl ester transfer protein (CETP) can induce a significant elevation in HDL cholesterol and, potentially, lead to better control of residual cardiovascular risk beyond the benefit demonstrated by statins. While the use of torcetrapib had unexpected side effects, dalcetrapib and anacetrapib are new CETP inhibitors with a better safety profile and are currently under study to evaluate their effects on vascular lesions and clinical events in patients at high cardiovascular risk. If these studies show positive findings, we will witness a new biomedical advance as significant as was the clinical development of statins in the 1970s and 1980s. (Rev Med Chile 2011; 139: 802-806). Key words: Cholesterol ester transfer proteins; Cholesterol, HDL; Heart diseases. pesar del enorme avance que ha significado el uso clínico de las estatinas en el control de la enfermedad cardiovascular de origen ateroesclerótico, una elevada proporción (50-70%) de los sujetos en riesgo sigue presentando eventos clínicos mayores cuando son tratados con un amplio rango de estatinas de baja o alta potencia. Por ejemplo, el uso de estatinas en pacientes diabéticos si bien reduce significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares mayores, esta tasa sigue siendo mayor que la incidencia de eventos en pacientes no diabéticos tratados con placebo1. Por otro lado, la utilización de estatinas en dosis altas 802 induce claramente una reducción adicional en la tasa de eventos comparado con su uso en dosis bajas1. Sin embargo, la incidencia residual de eventos en los pacientes coronarios estables que usan estatinas en dosis altas alcanza un valor de 20% a 10 años1, indicando que los pacientes permanecen en la categoría de alto riesgo cardiovascular de la escala predictiva de Framingham. A partir de esta realidad, nace el concepto clínico-epidemiológico de riesgo cardiovascular residual, lo que conlleva a la necesidad de la aplicación de otras estrategias terapéuticas para lograr un mejor control de las complicaciones ARTÍCULO ESPECIAL Inhibición de CETP en terapia de enfermedad ateroesclerótica - A. Arteaga et al isquémicas de la ateroesclerosis, las cuales siguen constituyendo la principal causa de morbimortalidad a nivel mundial, con una contribución creciente de los países en vías de desarrollo2. El manejo de este riesgo residual implica un mejor tratamiento de la hipercolesterolemia LDL junto con un enfrentamiento más efectivo de los otros factores de riesgo cardiovascular, incluyendo la corrección de niveles séricos bajos de colesterol HDL. El colesterol HDL bajo constituye un factor de riesgo lipídico adicional y los estudios de intervención farmacológica sugieren que parte de la protección cardiovascular se explicaría específicamente por la mejoría observada en los valores de colesterol HDL3. En este contexto, las alternativas farmacológicas actualmente disponibles (p.e., estatinas, ezetimiba, fibratos, niacina) para elevar los niveles de colesterol HDL no son muy efectivas ni muy bien toleradas. La niacina es la droga disponible en el mercado con mayor efecto sobre el metabolismo de HDL y sus nuevas formulaciones de liberación extendida4 o asociada a laropiprant5, un inhibidor farmacológico del mecanismo de flushing, permiten una mejor adherencia y llegar a las dosis recomendadas para lograr un óptimo efecto sobre los lípidos séricos. De hecho, estas nuevas presentaciones del ácido nicotínico están siendo evaluadas en estudios prospectivos para definir su valor clínico aditivo cuando se asocian con estatinas y/o ezetimiba6,7. Dado el potencial beneficio clínico de la elevación de los niveles del colesterol HDL y las limitaciones de los fármacos disponibles para este efecto, parece atractivo el desarrollo de inhibidores farmacológicos de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (cholesteryl ester transfer proteína, CETP), la cual media la transferencia de colesterol esterificado desde las partículas de HDL hacia las otras clases de lipoproteínas del plasma3,8. Esta estrategia permite conseguir una mayor elevación del colesterol HDL y, eventualmente, un mejor control del riesgo cardiovascular residual post-uso de estatinas. El desarrollo de inhibidores de CETP para uso clínico en humanos incluye una nueva clase de fármacos como torcetrapib, dalcetrapib y anacetrapib9. El primer acto de la ópera centrada en el desarrollo de esta clase de fármacos terminó con un final trágico8,10-12. El promisorio efecto antiaterogénico del torcetrapib reportado en conejos13 y Rev Med Chile 2011; 139: 802-806 su capacidad de duplicar los niveles de C-HDL14, con una reducción adicional del colesterol LDL, sufrieron un notable traspié cuando se evaluó su impacto sobre lesiones ateromatosas y eventos clínicos en pacientes en riesgo cardiovascular15-18. A fines del año 2006, el estudio ILLUMINATE se detuvo al observar una mayor mortalidad en el grupo tratado con la combinación torcetrapib + atorvastatina en comparación con el grupo que recibía solamente atorvastatina18. Estudios posteriores establecieron que este fármaco inducía hiperaldosteronismo secundario con desarrollo de hipertensión arterial19,20, lo cual habría contrarrestado el potencial efecto protector cardiovascular derivado de su efecto favorable sobre los lípidos plasmáticos. Esto llevó a la suspensión total del desarrollo clínico del torcetrapib, sembrando serias dudas sobre la seguridad y el beneficio real de esta nueva clase de medicamentos. A pesar de este escepticismo, los programas de desarrollo de dalc (...truncated)