Multikonik Simülasyon Yöntemi ile Peptidlerin Sıvı İçindeki Yapılarını İncelenmesi

Süleyman Demirel Üniversitesi, Fen Bilimleri Enstitüsü Dergisi, 11-1 (2007),1-7 Multikanonik Simülasyon Yöntemi ile Peptidlerin Sıvı İçindeki Yapılarının İncelenmesi Handan ARKIN Hacettepe Üniversitesi, Mühendislik Fakültesi, Fizik Mühendisliği Bölümü, Beytepe /ANKARA Alınış tarihi: 06.10.2006, Kabul: 23.05.2007 Özet: Tropoelastin molekülünün en önemli tekrar motifi olan Val–Pro-Gly-Val-Gly diziliminin sıvı içindeki yapısı multikanonik simülasyon yöntemi ile elde edilmiştir ve düşük enerjili ve termodinamik olarak kararlı yapıları belirlenmiştir. Sıvı teriminin yapılar üstündeki etkisi Ramachandran grafikleri ile analiz edilmiştir. Sıvı teriminin moleküle esneklik getirdiği, vakum içinde çok sınırlı bir bölgeye hapsolmuş bulunan konfigürasyonların sıvı içinde değiştiği gözlenmiştir. Sıvı içinde beşli-peptidin sahip olduğu en düşük enerji değeri belirlenmiştir. Anahtar kelimeler: Multikanonik Simülasyon, Peptidler, Sıvı Enerjisi Terimi. Investigation of Structures of Peptides in a Solvent by Multicanonical Simulation Method Abstract: Structures of the common repeat motif Val–Pro-Gly-Val-Gly of tropoelastin are studied in aqueous solution by multicanonical algorithm, in order to determine and compare their low-lying microstates and termodynamically stable conformations. The effects of solvation term on the conformations are determined by analyzing Ramachandran plots. The structures in solvent has became flexibility which is contrained in a small area in vacum simulations. The pentapeptides global energy minimum in solvent are determined. Keywords: Multicanonical Simulation, Peptids, Solvation Energy Term. Giriş _______________________________ Günümüzde protein ve peptidlerin simülasyonunda çok farklı modeller ve simülasyon teknikleri kullanılmaktadır. Protein ve peptidlerin, biyolojik olarak aktif oldukları doğal ortamlarındaki katlanma prosesinin anlaşılabilmesinin yolu, bu proteinlerin doğal ortamlarının mümkün olduğunca gerçekçi ve olası tüm fiziksel etkileşmelerin göz önüne alınarak betimlenebilmesinden geçer (Vasquez vd., 1994). limitli sayıda konfigürasyon örneklemesiyle istenen fiziksel nicelikler hakkında bilgi vermekten uzaktır (Hansmann ve Okamoto, 1999). Bunun yanı sıra, protein ve peptidlerin düşük enerji durumları birbirinden yüksek enerji bariyerleri ile ayrılmış olduğundan, birçok enerji minimumundan gelen bilgileri değerlendirmek veya serbestlik derecesi çok yüksek sistemlerin kararlı konfigürasyonlarını belirlemek zordur. Protein ve peptidlerin katlanma süreçlerini irdeleyen simülasyon çalışmaları, büyük ölçüde bu moleküllerin vakum içerisindeki ve yalnızca iç fiziksel etkileşmeleri göz önüne alınarak yapılmıştır. Hangi model çerçevesinde hesaba katılırsa katılsın sıvı etkileri; protein ve peptidlerin hidrojen bağı yapma ve helisel yapı oluşturma yatkınlığı, helix-coil faz geçişinin derecesi ve faz geçiş sıcaklığı gibi parametreler üzerinde büyük bir etkiye sahiptir. Fizikokimyasal olarak ele alındığında, su moleküllerinin; polipeptit içi hidrojen bağı oluşma kapasitesini etkilemesinin yanında su köprüsü adı verilen polipeptit zinciri ile oluşturduğu hidrojen bağının da proteinlerin stabilitesi bakımından büyük öneme sahip olduğu kanıtlanmıştır (Scheraga, 1994). Özellikle düşük sıcaklıklarda, bilinen geleneksel Monte Carlo (MC) ve Moleküler Dinamik simülasyonları yerel minimumlardan birine takılıp kaldığından ve konfigürasyon uzayının sadece küçük bir kısmını örneklediğinden (çok fazla sayıda simülasyon adımı yapılmasına rağmen) fiziksel niceliklerin hesaplanması ve sistemin global minimumunun bulunması çok zordur. Bahsedilen tüm bu zorluklara karşın, çok sayıda güçlü simülasyon algoritmaları önerilmekte (Hansmann ve Okamoto, 1999a,b) ve protein katlanma problemine çözüm getirilmeye çalışılmaktadır. Önerilen algoritmaların ortak özelliği, Boltzmann olasılığının dışına çıkılarak potansiyel enerji uzayında rasgele yürüyüş (random walk) sağlamalarıdır. Bu rasgele yürüyüş enerji bariyerlerinden kurtularak, konfigürasyon uzayında çok daha geniş alanları tarama olanağı vermektedir. Proteinlerinin atomik etkileşmeleri, temel olarak yarı deneysel potansiyel enerji fonksiyonu ile modellenmektedir. Binlerce atom içeren bu sistemlerde sadece bir enerji hesabı bile bu durumda birçok terimin hesaplanmasını dolayısıyla güçlü bilgisayar hesaplarını gerektirmektedir. Güçlü teknikler geliştirilmeden yapılan simülasyonlar hem çok fazla zaman alırken aynı zamanda Son zamanlarda önerilen en güçlü simülasyon tekniği Multikanonik Monte Carlo yöntemidir (Berg ve Neuhaus, 1992; Berg ve Çelik, 1992; Berg, 1998). Global 1 H. ARKIN dağılımının oluşturulmasını gerektirir. Fiziğin çok sayıda alanında uygulamaya açık olan multikanonik yöntem bazı ferromagnetizma ve spin camı modellerinde test edilmiştir (Berg vd., 1994). Bu yöntemin en büyük avantajı, belli bir sıcaklık aralığında örnekleme yaptığından, tek bir simülasyon ile istenilen sıcaklıktaki termodinamik niceliklerin hesaplanmasına olanak vermesidir (Berg ve Neuhaus, 1992). En yoğun olarak kullanılan klasik tekniklerden Monte Carlo tekniğinde (kanonik küme) sistemin olası konfigürasyonlarının örneklenmesi Boltzman olasılık fonksiyonuna göre yapılır. Boltzman olasılık fonksiyonu, güncelleme yöntemlerinden olan multikanonik simülasyon yöntemi fizikte, kimyada ve biyolojide çok geniş uygulama alanlarına sahiptir. Çok geniş bir sıcaklık aralığında sistemi değerlendirmeye olanak tanıdığından spin camları, birinci derece faz geçişleri, heliks-coil faz geçişi ve protein katlanma problemlerinde kullanılan efektif bir simülasyon yöntemidir. Bundan sonraki bölümde simülasyon yönteminin detayları üzerinde durulacaktır. Multikanonik Yöntem Bu yöntem, her sistem için önceden bilinmeyen bir parametrizasyon ile enerji uzayında sabit bir olasılık P B ( x) = exp[− E x / k BT ] / Z (1) şeklinde verilir. PB(x), x konfigürasyonunun olasılığı, E x bu konfigürasyonun enerjisi, Z üleşim fonksiyonudur. Multikanonik kümede ise E enerjili bir x konfigürasyonunun olasılığı, exp[− S ( E ) / k B ] 1 = L n( E x ) L P MU ( x) = (2) ifadesi ile verilmektedir. Burada L sistemin farklı enerji düzeylerinin sayısıdır. Herhangi bir E enerjisi için bu olasılık , P MU ( E ) = n( E )ω mu = n( E ) 1 1 = L n( E ) L (3) şeklinde verilir. Bu ifade, tüm enerjilerin eşit olasılıklı olduğunu göstermektedir. Ancak ωmu (durum yoğunluğu) önceden bilinmemektedir ve rekursif bir bağıntı ile hesaplanması gerekir. Öncelikle ∆E aralıklarıyla enerji L-2 segmente bölünür. Her bir segment i ile tanımlandığında E min ne olacağı bilinmediği için Ei − Ei −1 = ∆Ei > 0 i = 2,....., L - 1 E0 = −∞ E L = +∞ ve (4) (5) şeklinde iki segment daha tanımlanır. Sabit bir T sıcaklığında kanonik termodinamik bağıntı S = ( E − F ) / T = E / T + k B ln Z (6) ile benzetme yapıldığında S(E) segmenti için , S i ( E ) / k B = −bi E + ai bi = 1 k BTi Ei −1 ≤ E ≤ Ei (7) yazılabilir. a i ise ai = ln Z (Ti ) + sabit (8) Bunların sonucunda multikanonik ağırlık fakt (...truncated)