Synthesis and characterization of platinum(IV) complexes derived from N-benzyl-propanediamine

ARTIGO   Síntese e caracterização de complexos de platina(IV) com derivados N-benzilados da 1,3-propanodiamina   Synthesis and characterization of platinum(IV) complexes derived from N-benzyl-propanediamine     Ana Paula Soares FontesI, *; Mauro Vieira de AlmeidaI; Bruno de Araújo FariaI; Eloi Teixeira CésarII IDepartamento de Química, Universidade Federal de Juiz de Fora, 36036-900 Juiz de Fora - MG, Brasil IIDepartamento de Ciências Naturais, Colégio de Aplicação João XXIII, Universidade Federal de Juiz de Fora, 36015-260 Juiz de Fora - MG, Brasil     ABSTRACT The present work describes the synthesis of a series of platinum(IV) complexes with N-benzyl 1,3-propanediamine derivatives. Since substitution of the axial ligands in the platinum(IV) complexes may alter their pharmacological properties, we have prepared complexes with different groups, such as hydroxide, chloride and acetate using a sequence of substitution reactions. The resulting complexes were fully characterized by IR, 1H, 13C and 195Pt NMR spectroscopies, and elemental analysis. Keywords: platinum(IV) complexes; anticancer agents; diamines.     INTRODUÇÃO Complexos de platina(II) são conhecidos agentes antitumorais, sendo a cisplatina e a carboplatina drogas de primeira escolha para o tratamento de vários tipos de câncer. Vários outros complexos de platina têm sido sintetizados e testados quanto ao seu potencial anticancerígeno, incluindo complexos de platina(IV) e multinucleares.1,2 A atividade anticancerígena dos complexos de platina(IV) é conhecida desde a descoberta da atividade antitumoral da cisplatina.3 A principal vantagem dos complexos de platina(IV) em relação a seus análogos de platina(II) é que o alto estado de oxidação do átomo de platina lhe confere maior inércia química e, consequentemente, baixa reatividade. Os complexos estão, desta forma, menos sujeitos a sofrer reações secundárias com biomoléculas, que são a principal causa dos efeitos colaterais da terapia com drogas à base de platina.4 Além disso, a estabilidade de tais complexos em meio ácido faz com que sejam capazes de resistir às condições do trato gastrointestinal, viabilizando a administração oral. Em geral, a inércia química dos complexos de platina(IV) aumenta a probabilidade de que a droga chegue intacta ao interior das células.5 Acredita-se que os complexos de platina(IV) manifestem sua atividade citotóxica após serem reduzidos a análogos de platina(II) com a remoção dos ligantes axiais.6-12 Se isso realmente é verdadeiro, há uma relação aparente entre os potenciais de redução dos complexos de platina(IV) e a citotoxicidade exibida por eles. A busca pelo desenvolvimento de drogas de platina administráveis oralmente visa a melhoria da qualidade de vida do paciente.5 A modificação dos ligantes axiais dos complexos de platina(IV) pode alterar o perfil farmacológico da droga pela mudança de sua hidrossolubilidade e do quão rapidamente o átomo de platina é reduzido do estado de oxidação +4 para +2.6 Diversos complexos de platina(IV) têm sido submetidos a testes clínicos.1,13 Um dos exemplos mais notáveis é o complexo denominado JM-216 que apresenta grupos acetato nas posições axiais e que gerou grande expectativa por poder vir a ser administrado oralmente. Nos últimos anos tem havido um renovado interesse pelo desenvolvimento deste tipo de complexo como agentes antitumorais.14,15 Exemplos mais recentes incluem complexos de Pt(IV) com ligantes carboxilatos de cadeia carbônica longa, que apresentam citotoxidade excepcionalmente alta.16 Nosso grupo de pesquisa já descreveu a preparação e a caracterização de uma série de complexos de platina(II) contendo como ligantes derivados N-alquilados e N-benzilados da 1,2-etanodiamina e da 1,3-propanodiamina.17-20 No presente artigo, reporta-se a síntese de complexos de platina(IV) com derivados N-benzilados da 1,3-propanodiamina contendo hidroxilas, cloretos e acetatos nas posições axiais, visando a obtenção de compostos de platina com potencial atividade antineoplásica.   RESULTADOS E DISCUSSÃO As sínteses dos compostos aqui reportados podem ser visualizadas nos Esquemas 1 e 2. Os ligantes 1, 2 e 3, derivados da 1,3-propanodiamina, foram preparados conforme metodologia descrita previamente.19         Os complexos de platina(IV) com hidroxilas axiais foram obtidos em duas etapas. Inicialmente foram preparados os complexos de platina(II) (compostos 4, 5 e 6), de acordo com procedimento descrito previamente na literatura.20 Estes foram posteriormente oxidados com solução de H2O2 a 30%, a 50 °C, fornecendo em 54-84% de rendimento os respectivos complexos de platina(IV) com os ligantes hidroxo nas posições axiais (compostos 7, 8 e 9). Os complexos de platina(IV) contendo ligantes cloro nas posições axiais (compostos 10, 11 e 12) foram sintetizados em 55-77% de rendimento pelo tratamento dos respectivos complexos hidroxilados com solução de HCl 0,5 mol/L a 50 °C. O complexo de platina(IV) com grupos acetato nas posições axiais (composto 13) foi obtido em 56% de rendimento pelo tratamento do complexo hidroxilado 8 com anidrido acético a 50 °C. A caracterização dos complexos preparados foi feita por técnicas usuais de análise como espectroscopia na região do IV, RMN de 1H, de 13C e de 195Pt e, também, por análise elementar. A Figura 1 mostra os espectros de IV dos complexos 5, 8 e 11.     A diferença mais notável nos espectros de infravermelho dos complexos de platina(IV) com hidroxilas nas posições axiais em relação aos espectros dos análogos de platina(II) é o surgimento de banda intensa na região de 3500 cm-1, que corresponde à deformação axial da ligação O-H. Para estes complexos, esta banda se apresenta larga e desdobrada, o que é um comportamento típico no caso de espécies poli-hidroxiladas. As bandas referentes à deformação angular das ligações Pt-O-H também aparecem nos referidos espectros em frequências em torno de 950 cm-1, apresentando-se como bandas finas e de média intensidade. Além disso, pode-se observar nesses complexos bandas referentes aos estiramentos das ligações Pt-N, Pt-O e Pt-Cl, em aproximadamente 580, 530 e 330 cm-1, respectivamente. Foram observadas ainda outras absorções correspondentes ao ligante, que permaneceram praticamente inalteradas em relação aos espectros dos complexos de partida. Nos espectros de infravermelho dos complexos contendo cloretos (compostos 10, 11 e 12) observa-se o desaparecimento das bandas referentes aos estiramentos das ligações O-H e Pt-O, evidenciando a substituição dos ligantes axiais. Outra modificação significativa nesses espectros foi o aumento da intensidade da absorção correspondente ao estiramento da ligação Pt-Cl em relação aos espectros dos complexos de partida. Outras absorções referentes ao ligante orgânico não sofreram alterações significativas. Observa-se no espectro de infravermelho do complexo de platina(IV) 13 o aparecimento (...truncated)