Synthesis of n-acetylglucosaminides dimers

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2013. – Vol. 11, Iss. 4 (44) УДК 547.455.623’233.1 СИНТЕЗ ДИМЕРНЫХ N-АЦЕТИЛГЛЮКОЗАМИНИДОВ А.Е.Земляков, В.Н.Цикалова, С.А.Земляков, В.Я.Чирва Таврический национальный университет им. В.И.Вернадского 95007, г. Симферополь, пр. Акад. Вернадского 4. E-mail: Ключевые слова: глюкозаминиды; гликозидный синтез; димеры N-ацетилглюкозамина Исследовано гликозилирование α,ω-диолов алифатической и ароматической природы с помощью оксазолинового метода и перацетата α-D-глюкозаминилхлорида в присутствии хлорида цинка и сопромоторов (четвертичные аммонийные соли или тритилхлорид). Наибольший выход бис-глюкозаминидов в условиях оксазолинового синтеза (растворитель дихлорэтан, температура реакционной смеси ~100°С, каталитические количества п-толуолсульфокислоты) наблюдался для октан-1,8-диола. Для бутан1,4-диола и додекан-1,12-диола также получены продукты моногликозилирования. На модельной реакции гликозилирования октан-1,8-диола с перацетатом α-D-глюкозаминилхлорида в кипящем дихлорметане (соотношение гликозил-акцептор : гликозил-донор : хлорид цинка : четвертичная аммонийная соль = 1 : 2,5 : 2,5 : 2,5) было исследовано влияние природы сопромотора. Лучшие выходы димерного гликозида получены при использовании тетрабутиламмония бромида. Увеличение количества хлорида цинка до 1,5 эквивалентов по отношению к гликозил-донору не привело к достоверному изменению выхода продукта реакции. Использование в качестве гликозил-донора перацетата α-D-глюкозаминилхлорида позволило увеличить выход бис-гликозилирования для всех агликонов. Гликозилированием 2,2’-(1,2-фенилендиокси)диэтанола в данных условиях были синтезированы соответствующие моно- и бис-глюкозаминиды. Строение синтезированных гликозидов доказано 1Н-ЯМР-спектроскопией. SYNTHESIS OF N-ACETYLGLUCOSAMINIDES DIMERS O.Ye.Zemlyakov, V.M.Tsykalova, S.O.Zemlyakov, V.Ya.Chirva Key words: glucosaminides; glycoside synthesis; N-acetylglucosamine dimers Glycosylation of aliphatic and aromatic α,ω-diols by the oxazoline method and by peracetylated α-D-glucosaminylchloride in the presence of zinc chloride and со-promoters (quaternary ammonium salts or trityl chloride) have been investigated. The highest yield of bis-glucosaminides in the conditions of oxazoline synthesis (the solvent is dichloroethane, the temperature of the reaction mixture is ~100°C, catalytic quantities of p-toluenesulfonic acid) has been observed for octane-1,8-diol. The products of monoglycosylation of butane-1,4-diol and dodecane-1,12-diol have been also obtained. The influence of the nature of a со-promoter has been studied on the model glycosylation reaction of octane-1,8-diol with peracetylated α-D-glucosaminylchloride in reflux dichloromethane (the ratio of glycosyl-acceptor : glycosyl-donor : zinc chloride : quaternary ammonium salt = 1 : 2,5 : 2,5 : 2,5). The best yields of dimeric glycoside have been obtained using tetrabutylammonium bromide. Increase of the amount of zinc chloride up to 1.5 equivalents in relation to the glycosyl donor has not led to significant changes of the reaction product yield. The yields of bis-glycosylation have been increased using peracetylated α-D-glucosaminylchloride as a glycosyl-donor for all aglycones. The corresponding mono- and bis-glucosaminides of 2,2’-(1,2-phenylenedioxy)diethanole have been synthesized by glycosylation in these conditions. The structure of the glycosides synthesized has been proven by 1H-NMR-spectroscopy. СИНТЕЗ ДИМЕРНИХ N-АЦЕТИЛГЛЮКОЗАМІНІДІВ О.Є.Земляков, В.М.Цикалова, С.О.Земляков, В.Я.Чирва Ключові слова: глюкозамініди; глікозидний синтез; димери N-ацетилглюкозаміну Досліджено глікозилювання α,ω-діолів аліфатичної і ароматичної природи за допомогою оксазолінового методу і перацетату α-D-глюкозамінілхлориду у присутності цинку хлориду і сопромоторів (четвертинні амонійні солі або тритилхлорид). Найбільший вихід біс-глюкозамінідів в умовах оксазолінового синтезу (розчинник – дихлороетан, температура реакційної суміші ~100°С, каталітична кількість п-толуенсульфокислоти) спостерігався для октан-1,8-діолу. Для бутан-1,4-діолу і додекан-1,12-діолу також отримані продукти моноглікозилювання. На модельній реакції глікозилювання октан-1,8-діолу перацетатом α-D-глюкозамінілхлориду у киплячому дихлорометані (співвідношення глікозил-акцептор : глікозил-донор : хлорид цинку : четвертинна амонійна сіль = 1 : 2,5 : 2,5 : 2,5) було досліджено вплив природи сопромотору. Кращі виходи димерного глікозиду отримані при використанні тетрабутиламонію броміду. Збільшення кількості хлориду цинку до 1,5 еквівалентів по відношенню до глікозил-донора не привело до достовірної зміни виходу продукту реакції. Використання в якості глікозил-донора перацетату α-D-глюкозамінілхлориду дозволило збільшити вихід біс-глікозилювання для всіх агліконів. Глікозилюванням 2,2’-(1,2-фенілендіокси)діетанолу в даних умовах були синтезовані відповідні моно- і бісглюкозамініди. Будова синтезованих глікозидів доведена 1Н-ЯМР-спектроскопією. 28 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2013. – Т. 11, вип. 4 (44) Ди- и олигомеры углеводов, соединенные посредством неуглеводной структуры – спейсера, широко исследуются в качестве олигосахаридных миметиков [1-3]. Такие структуры могут служить инструментами для изучения механизмов действия и специфичности ферментов и других углевод-распознающих биомолекул [4, 5], а также в качестве потенциальных лекарственных препаратов [3, 6]. Использование ди- и олиговалентных конъюгатов углеводов решает задачу усиления биологического ответа при взаимодействии с рецепторами. Предполагается, что такие конъюгаты, взаимодействуя с рецепторами, способны связывать рецепторы в блоки и кластеры и тем самым усиливать «сигнал» [7, 8]. В качестве спейсерных группировок широко используются полиметиленовые цепи, аминокислоты, пептиды, липиды, производные краун-эфиров, ароматические соединения и т. п. В некоторых случаях на биологическую активность гликомиметиков может оказывать влияние как длина спейсера, так и его природа. Целью наших исследований является разработка методов получения бис-N-ацетилглюкозаминидов с агликонами различного строения. Такие соединения интересны как сами по себе, так и в качестве синтонов для синтеза производных, например, димерных мурамоилдипептидов по аналогии с димерами гликопептида [8]. Первоначально для гликозилирования a,w-алкандиолов использовали оксазолин 1. Реакцию проводили в дихлорэтане при нагревании до 100°С и катализе TsOH. В случае бутан-1,4-диола реакция с использованием даже 2-х кратного (в расчете на одну гидроксильную группу диола) избытка гликозил-донора приводила к образованию смеси продуктов моно- и бис-гликозилирования – соединения 3 и 4 соответственно (схема). Строение этих гликозидов доказано 1Н-ЯМРспектроскопией (табл.). В спектре димера 4 по сравнению со спектром моногликозида 3 наблюдается удвоенное соотношение интенсивности ISSN 2308-8303 сигналов протонов гликозидного остатка к протонам агликона, а также отс (...truncated)