Synthesis and the antimicrobial activity of 1-alkyl-5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2015. – Vol. 13, Iss. 1 (49) UDC 547.732:547.853.3:66.095.112 SYNTHESIS AND THE ANTIMICROBIAL ACTIVITY OF 1-ALKYL5-METHYL-3-PHENYL-6-(5-PHENYL-1,3,4-OXADIAZOL-2-YL) THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE-2,4(1H,3H)-DIONES S.V.Vlasova, T.P.Osolodchenkob, S.M.Kovalenkoa, V.P.Chernykhа National University of Pharmacy 53, Pushkinska str., Kharkiv, 61002, Ukraine. E-mail: b Institute Microbiology and Immunology named after I.I.Mechnikov NAMS of Ukraine a Key words: thiophene; pyrimidine; alkylation An effective approach for synthesis of 5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione by 1,1’-carbonyldiimidazole promoted interaction of 5-methyl-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid with benzohydrazide has been developed. The procedure also includes cyclization of N’-benzoyl-5-methyl-2,4-dioxo-3-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrothieno[2,3-d]pyrimidine6-carbohydrazide obtained by boiling in phosphorous oxychloride and further hydrolysis of the chlorine atom at position 2 of the thieno[2,3-d]pyrimidine system. Alkylation of the assembly of two heterocyclic units obtained with benzyl chlorides, chloroacetamides, and 5-(chloromethyl)-3-aryl-1,2,4-oxadiazoles has allowed obtaining of 1-alkyl-5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones. The structures of the compounds obtained have been confirmed by the 1H NMR, chromato-mass spectral and elemental microanalysis data. The results of the screening performed by the agar diffusion method (“well method”) have shown the absence of the antimicrobial activity for 1-benzyl-5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl) thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones and 2-[5-methyl-2,4-dioxo-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]-N-arylacetamides; but the activity for 1-{[3-aryl-1,2,4-oxadiazol-5-yl] methyl}-5-methyl-3-phenyl-6-(5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4(1H,3H)-diones has been found. The compounds of this range appeared to be active against the strains of Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Baсillus subtilis; the diameters of their growth inhibition zones were similar to those for the reference drugs Metronidazole and Streptomycin. СИНТЕЗ ТА АНТИМІКРОБНА АКТИВНІСТЬ 1-АЛКІЛ-5-МЕТИЛ-3-ФЕНІЛ-6-(5-ФЕНІЛ-1,3,4-ОКСАДІАЗОЛ2-ІЛ)ТІЄНО[2,3-d]ПІРИМІДИН-2,4(1H,3H)-ДІОНІВ С.В.Власов, Т.П.Осолодченко, С.М.Коваленко, В.П.Черних Ключові слова: тіофен; піримідин; алкілювання Розроблено ефективний підхід до синтезу 5-метил-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)тієно[2,3-d] піримідин-2,4(1H,3H)-діону шляхом промотованої 1,1’-карбонілдіімідазолом взаємодії 5-метил-2,4-діоксо3-феніл-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбонової кислоти з бензогідразидом. Процедура також включає наступну циклізацію отриманого N’-бензоїл-5-метил-2,4-діоксо-3-феніл-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбогідразиду кип’ятінням у хлорокисі фосфору та подальший гідроліз атома хлору у положенні 2 тієно[2,3-d]піримідинової системи. Алкілювання отриманого дволанкового ансамблю гетероциклів бензилхлоридами, хлороацетамідами та 5-(хлорометил)-3-арил-1,2,4-оксадіазолами дозволило отримати 1-алкіл-5-метил-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)тієно[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діони. Структури отриманих сполук були підтверджені на основі даних 1Н ЯМР, хроматомас спектрів та елементного аналізу. За результатами скринінгу методом дифузії в агар («метод колодязів») встановлено відсутність антимікробної активності у 1-бензил-5-метил-3-феніл-6-(5-феніл1,3,4-оксадіазол-2-іл)тієно[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів та 2-[5-метил-2,4-діоксо-3-феніл-6-(5-феніл1,3,4-оксадіазол-2-іл)-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-1(2H)-іл]-N-арилацетамідів, а також наявність антимікробної активності для 1-{[3-арил-1,2,4-оксадіазол-5-іл]метил}-5-метил-3-феніл-6-(5-феніл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)тієно[2,3-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів. Дані речовини виявили антимікробну активність до штамів Staphylococcus aureus, Escherichia coli та Baсillus subtilis із значеннями зон затримки росту, близькими до препаратів порівняння метронідазолу та стрептоміцину. СИНТЕЗ И ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ 1-АЛКИЛ-5-МЕТИЛ-3-ФЕНИЛ-6-(5-ФЕНИЛ-1,3,4-ОКСАДИАЗОЛ-2-ИЛ)ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИН-2,4(1H,3H)-ДИОНОВ С.В.Власов, Т.П.Осолодченко, С.Н.Коваленко, В.П.Черных Ключевые слова: тиофен; пиримидин; алкилирование Разработан эффективный подход к синтезу 5-метил-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиено [2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона путем промотированного 1,1’-карбонилдиимидазолом взаимодействия 5-метил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты с бензогидразидом. Процедура также включает циклизацию полученного N’-бензоил-5-метил-2,4-диоксо-3-фенил-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбогидразида кипячением в хлорокиси фосфора и дальнейший гидролиз атома хлора в положении 2 тиено[2,3-d]пиримидиновой системы. Алкилирование полученного двухзвенного ансамбля гетероциклов бензилхлоридами, хлорацетамидами и 5-(хлорметил)-3-арил-1,2,4-оксадиазолами позволило получить 1-алкил-5-метил-3-фенил-6-(5-фенил1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионы. Структуры полученных соединений были подтверждены на основе данных 1Н ЯМР, хромато-мас спектров и элементного анализа. По резуль20 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2015. – Т. 13, вип. 1 (49) ISSN 2308-8303 татам скрининга методом диффузии в агар («метод колодцев») установлено отсутствие противомикробной активности у 1-бензил-5-метил-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов и 2-[5-метил-2,4-диоксо-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-1(2H)-ил]-N-арилацетамидов, а также наличие противомикробной активности для 1-{[3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}-5-метил-3-фенил-6-(5-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-ил) тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов. Данные вещества проявили противомикробную активность к штаммам Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Baсillus subtilis со значениями зон задержки роста, близкими к препаратам сравнения метронидазолу и стрептомицину. In the last years the modification of position 6 of the thieno[2,3-d]pyrimidine system with 1,3,4-oxadiazole substituents has become popular as the way for obtaining of the novel biologically active compounds. The first attempt of such synthesis was cyclization of thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylic acids hydrazides with orthoesters [1], or by cyclization using treatment with phosphorous oxychloride of the products of similar hydrazides acylation with acyl halides [2]. The authors of the article [3] also proposed application of the one-pot method where the corresponding hydrazide reacts with thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carboxylic acid right in the POCl3 media. Recently we have reported the approach using generated in situ imidazo (...truncated)