Synthesis and the antimicrobial activity of hexamethylene-Nmaleinimidospiroindole- 3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives

ISSN 2308-8303 (Print) Žurnal organìčnoï ta farmacevtičnoï hìmìï. – 2017. – Vol. 15, Iss. 4 (60) UDC 547.752:547.466:615.281.9 ISSN 2518-1548 (Online) https://doi.org/10.24959/ophcj.17.929 Ye. I. Suymka, R. G. Red’kin, L. A. Shemchuk, K. V. Hlebova, N. I. Filimonova National University of Pharmacy 53, Pushkinska str., Kharkiv, 61002, Ukraine. E-mail: Synthesis and the antimicrobial activity of hexamethylene-Nmaleinimidospiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-с]pyrrole derivatives Aim. To synthesize a series of hexamethylene-N-maleinimidospiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-с]pyrrole derivatives, study the antimicrobial activity of the compounds synthesized and compare their antimicrobial activity with the antimicrobial activity of the bis-analogs previously synthesized. Materials and methods. The methods of organic synthesis, instrumental methods for determination of the molecular structure of organic compounds, agar well diffusion method were used. Experimental part. The interaction of isatins with a-amino acids and 1,6-bismaleinimidohexane in the equimolar ratio led to formation of 1′-(hexamethylene-N-maleinimido)-2a′,5a′-dihydro-1′H-spiroindol-3,3′-pyrrolo[3,4-c] pyrrol-2,2′,6′(1H,3′H,5′H)-trion derivatives. The structure of the compounds synthesized was reliably proven by the instrumental methods. Data of the microbiological screening showed a high level of the antimicrobial activity against Staphylococcus aureus and Candida albicans fungi. Conclusions. It has been determined that the three-component condensation reaction of isatins with α-amino acids and 1,6-bismaleinimidohexane in the equimolar ratio is an efficient synthetic method of 1′-(hexamethyleneN-maleinimido)-2a′,5a′-dihydro-1′H-spiroindol-3,3′-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2,2′,6′(1H,3′H,5′H)-trion derivatives, which reveal a high level of the antimicrobial activity against Staphylococcus aureus and Candida albicans fungi. 1’-(Hexamethylene-N-maleinimido)-5’-methyl-2a’,5a’-dihydro-1’H-spiroindol-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol2,2’,6’(1H,3’H,5’H)-trione has shown the highest antimicrobial activity among derivatives of hexamethylene-Nmaleinimidospiroindol-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrols. Key words: isatin; a-amino acids; bis-maleimide; spiro-2-oxindole; antimicrobial activity Є. І. Сюмка, Р. Г. Редькін, Л. А. Шемчук, К. В. Глєбова, Н. І. Філімонова Синтез і антимікробна активність гексаметилен-N-малеїнімідопохідних спіроіндол3,3’-піроло[3,4-с]піролу Мета роботи – синтез ряду похідних гексаметилен-N-малеїнімідо-спіроіндол-3,3’-піроло[3,4с]піролу, дослідження та порівняння їх антибактеріальної активності з антимікробною дією раніше синтезованих біс-аналогів. Матеріали та методи. Методи органічного синтезу, інструментальні методи встановлення будови органічних сполук, метод дифузії в агар у модифікації колодязів. Експериментальна частина. При взаємодії еквімолярного співвідношення ізатинів, α-амінокислот і 1,6-бісмалеїнімідогексану було отримано ряд похідних 1’-(гексаметилен-N-малеїнімідо)-2a’,5a’-дигідро1’H-спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-c]пірол-2,2’,6’(1H,3’H,5’H)-триону. Будову одержаних сполук надійно підтверджено інструментальними методами. Дані мікробіологічного скринінгу показують високу біологічну дію синтезованих сполук відносно грампозитивних бактерій Staphylococcus aureus і грибів Candida albicans. Висновки. Встановлено, що реакція трикомпонентної конденсації при еквімолярному використанні ізатинів, α-амінокислот і 1,6-бісмалеїнімідогексану є ефективним методом синтезу 1’-(гексаметилен-Nмалеїнімідо)-2a’,5a’-дигідро-1’H-спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-c]пірол-2,2’,6’ (1H,3’H,5’H)-трионів, які проявляють високу біологічну дію відносно грампозитивних бактерій Staphylococcus aureus і грибів Candida albicans. Найбільшу активність серед похідних гексаметилен-N-малеїнімідо-спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с] піролу проявив 1’-(гексаметилен-N-малеїнімідо)-5’-метил-2a’,5a’-дигідро-1’H-спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-c] пірол-2,2’,6’(1H,3’H, 5’H)-трион. Ключові слова: ізатин; α-амінокислоти; біс-малеїнімід; спіро-2-оксіндол; антимікробна активність Е. И. Сюмка, Р. Г. Редькин, Л. А. Шемчук, Е. В. Глебова, Н. И. Филимонова Синтез и антимикробная активность гексаметилен-N-малеинимидопроизводных спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррола Цель работы – синтез ряда производных гексаметилен-N-малеин-имидоспироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с] пиррола, исследование и сравнение их антибактериальной активности с антимикробным действием ранее синтезированных бис-аналогов. Материалы и методы. Методы органического синтеза, инструментальные методы определения структуры органических соединений, метод диффузии в агар в модификации колодцев. Экспериментальная часть. При взаимодействии эквимолярного соотношения изатинов, α-аминокислот и 1,6-бисмалеинимидогексана был получен ряд производных 1’-(гексаметилен-N-малеинимидо)-2a’,5a’дигидро-1’H-спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-c]пиррол-2,2’,6’(1H,3’H,5’H)-триона. Структура полученных соединений достоверно доказана инструментальными методами. Данные микробиологического скрининга показывают выраженное биологическое действие синтезированных соединений относительно грамположительных бактерий Staphylococcus aureus и грибов Candida albicans. Выводы. Установлено, что реакция трехкомпонентной конденсации при эквимолярном использовании изатинов, α-аминокислот и 1,6-бисмалеинимидогексана является эффективным методом синтеза 1’-(гексаметиленN-малеинимидо)-2a’,5a’-дигидро-1’H-спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-c]пиррол-2,2’,6’(1H,3’H,5’H)-трионов, которые проявляют выраженное биологическое действие относительно грамположительных бактерий Staphylococcus aureus и грибов Candida albicans. Наибольшую активность среди производных гексаметиленN-малеинимидоспироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррола проявил 1’-(гексаметилен-N-малеинимидо)-5’-метил2a’,5a’-дигидро-1’H-спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-c]пиррол-2,2’,6’(1H,3’H,5’H)-трион. Ключевые слова: изатин; α-аминокислоты; бис-малеинимид; спиро-2-оксиндол; антимикробная активность 56 ISSN 2518-1548 (Online) Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2017. – Т. 15, вип. 4 (60) Spirooxindoles are very attractive group of organic compounds for scientists working in the area of organic, medicinal chemistry and chemistry of natural compounds since their natural and synthetic derivatives reveal a broad spectrum of biological activities [1]. The spirooxindole core is a base of many alkaloids, such as horsfiline, helsemin, pteropodine, spirotriprostatines А, В, etc., showing the antibacterial, anticancer, anti-inflammatory activity [2-5]. A lot of synthetic spirooxindoles are known as antiviral agents and also as cholinesterase, protease and kinase inhibitors [6-9] (Fig. 1). Thus, the search of new antimicrobial agents among spiro[2-oxindole-3,1’(3’)-pyrrole] derivatives is a promising route for creation of drugs possessing such type of bioactivity. With this purpose the synthesis of hexamethylene-N,N’-bis-spirooxindole-3,1’-pyrrolo[3,4-с]pyrrole derivatives [8] and spiroindole-3,3’pyrrolo[3,4-с]pyrroles containing the maleini (...truncated)