Enhancement of the base for 3,7-disubstituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-8(7H)-one derivatives as promising pharmaceutical agents

ISSN 2308-8303 Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2014. – Vol. 12, Iss. 2 (46) UDC 547.792:547.865.5 ENHANCEMENT OF THE BASE FOR 3,7-DISUBSTITUTED [1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZIN-8(7H)-ONE DERIVATIVES AS PROMISING PHARMACEUTICAL AGENTS K.Yu.Kulikovska, S.S.Kovalenko, O.G.Drushlyak, I.O.Zhuravel, S.M.Kovalenko National University of Pharmacy 53, Pushkinska str., Kharkiv, 61002. Е-mail: Key words: 3-hydrazinopyrazin-2(1H)-one; [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-8(7H)-one; cyclization A suitable and effective scheme for the synthesis of 3,7-disubstituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-8(7H)-ones has been suggested and tested. It can provide a wide chemical diversity of the final products containing practically any substituent in position 3. The scheme previously developed starts from esters of oxalamic acid following with the cyclization of intermediate 3-hydrazinopyrazin-2-ones with carbonyl-containing compounds (orthoesters or alkylcarbonic acid anhydrides). To introduce aryl or heteryl substituents in position 3 of the heterocyclic system we propose to use the reaction of 3-hydrazinopyrazin-2-ones with the corresponding carbonic acids preliminary activated by carbonyldiimidazole (CDI). The further cyclization is carried out by reflux for 24 hours in anhydrous DMFA. The structure of the compounds obtained has been proven by elemental analysis and 1H NMR spectroscopy data. Formation of [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-8(7H)-one condensed system is in good correlation with spectral data, and is confirmed by the presence of signals of H-5 and H-6 protons of the pyrazinone fragment as doublets at d 7.15-7.28 ppm and d 7.50-7.59 ppm, respectively. The compounds synthesized are of particular interest as potential pharmacological objects with the cytotoxic, membrane-stabilizing, cerebroprotective, cardioprotective activity. РОЗШИРЕННЯ БАЗИ ПОХІДНИХ 3,7-ДИЗАМІЩЕНИХ 7Н-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПІРАЗИН-8-ОНІВ ЯК ПЕРСПЕКТИВНИХ ФАРМАЦЕВТИЧНИХ АГЕНТІВ К.Ю.Куликовська, С.С.Коваленко, О.Г.Друшляк, І.О.Журавель, С.М.Коваленко Ключові слова: 3-гідразинопіразин-2-он; [1,2,4]триазоло[4,3-a]піразин; циклізація Запропоновано і апробовано зручну та ефективну схему синтезу 3,7-дизаміщених 7Н-[1,2,4]триазоло [4,3-а]піразин-8-онів, що здатна забезпечити велике хімічне різномаїття кінцевих продуктів, які можуть мати практично будь-який замісник у 3 положенні. Попередньо розроблена нами схема виходить з естерів оксаламових кислот з подальшою циклізацією проміжних 3-гідразинопіразин-2-онів з карбоніловмісними сполуками (ортоестерами і ангідридами алкілкарбонових кислот). Для введення в положення 3 гетероциклічної системи арильних та гетерильних замісників ми пропонуємо використовувати реакцію 3-гідразинопіразин-2-онів з відповідними карбоновими кислотами, які попередньо активували карбонілдіімідазолом (КДІ). Подальшу циклізацію здійснювали при кип’ятінні в ДМФА впродовж 24 годин. Структура отриманих сполук доведена за допомогою елементного аналізу та даних 1Н ЯМРспектроскопії. Утворення конденсованої системи [1,2,4]триазоло[4,3-a]піразин-8-ону добре узгоджується зі спектральними даними та підтверджується наявністю сигналів протонів Н-5 та Н-6 піразинонового фрагменту, які проявляються як дублетні сигнали при d 7.15-7.28 м.ч. та d 7.50-7.59 м.ч., відповідно. Синтезовані сполуки представляють певний інтерес як потенційні фармакологічні об’єкти з цитотоксичною, мембраностабілізуючою, церебропротекторною, кардіопротекторною активностю. РАСШИРЕНИЕ БАЗЫ ПРОИЗВОДНЫХ 3,7-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 7Н-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПИРАЗИН-8ОНОВ КАК ПЕРСПЕКТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ К.Ю.Куликовская, С.С.Коваленко, А.Г.Друшляк, И.А.Журавель, С.Н.Коваленко Ключевые слова: 3-гидразинопиразин-2-он; [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин; циклизация Предложена и апробирована удобная и эффективная схема синтеза 3,7-дизамещенных 7Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8-онов, которая способна обеспечить большое химическое разнообразие конечных продуктов, содержащих практически любой заместитель в 3 положении. Предварительно разработанная нами схема исходит из эфиров оксаламовых кислот с последующей циклизацией промежуточных 3-гидразинопиразин-2-онов с карбонилсодержащими соединениями (ортоэфирами и ангидридами алкилкарбоновых кислот). Для введения в положение 3 гетероциклической системы арильных и гетерильных заместителей мы предлагаем использовать реакцию 3-гидразинопиразин-2-онов с соответствующими карбоновыми кислотами, которые предварительно активировали карбонилдиимидазолом (КДИ). Дальнейшую циклизацию осуществляли при кипячении в ДМФА в течение 24 часов. Структура полученных соединений доказана с помощью элементного анализа и данных 1Н ЯМР-спектроскопии. Образование конденсированной системы [1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-8-она хорошо согласуется со спектральными данными и подтверждается присутствием сигналов протонов Н-5 та Н-6 пиразинонового фрагмента, которые проявляются как дублеты при d 7.15-7.28 м.д. и d 7.50-7.59 м.д. Синтезированные соединения представляют определенный интерес как потенциальные фармакологические объекты с цитотоксичной, мембраностабилизирующей, церебропротекторной, кардиопротекторной активностью. 32 Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2014. – Т. 12, вип. 2 (46) Modern research in the therapy of oncological diseases testify an essential role of glutamic acid derivatives in cancer pathogenesis. Substances competitively inhibiting glutamate in the interaction with АМРА- and NMDA-receptors will be most likely very useful in oncopathology treatment [1, 2]. Therefore, a promising area of pharmaceutical science is further study of [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines, which exhibit the pharmacological effects mentioned above, as well as creation of medicines on their basis. With the help of the computer programme PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) [3], which enable to estimate the pharmacological effect, the mechanism of action and specific toxicity of a substance, we carried out the investigation of the base of N7-aryl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines derivatives with alkyl substituents in position 3 previously synthesized [4]. Computational results indicate a high potential of cytotoxic, membrane-stabilizing, cerebroprotective, cardioprotective activity of the compounds obtained. Variation of substituents in molecules with the same heterocyclic structure can affect the ligand-receptor interaction; it can be relevant in therapy of not only oncopathologies, but many diseases associated with the protein-receptor competitive antagonism. On the basis of analysis of the chemical potential of [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine structure, which is bioisosteric analogue of nucleic acids, the most promising randomization points of this basic structure Fig. The basic structure of the focused combinatorial library based on [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine. ISSN 2308-8303 have been determined and the synthetic transformation schemes that are suitable for focused combinatorial libraries construction have be (...truncated)