Biased signaling: Option für die Entwicklung von Adipositas-Medikamenten?

22 W I S S EN S CH AFT Adipositastherapie Biased signaling: Option für die Entwicklung von Adipositas-Medikamenten? PETER KÜHNEN 1, 2 , SUSANNA WIEGAND 1, HEIKE BIEBERMANN 2 1 CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, CORPORATE MEMBER OF FREIE UNIVERSITÄT BERLIN AND HUMBOLDT UNIVERSITÄT, DEPARTMENT OF PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY, BERLIN 2 CHARITÉ – UNIVERSITÄTSMEDIZIN BERLIN, CORPORATE MEMBER OF FREIE UNIVERSITÄT BERLIN AND HUMBOLDT UNIVERSITÄT, INSTITUTE OF EXPERIMENTAL PEDIATRIC ENDOCRINOLOGY The leptin-melanocortin pathway is playing a pivotal role for central body weight regulation. The melanocortin 4 receptor (MC4R) is essential to induce satiety after activation by the endogenous ligands α-/β-melanocyte-stimulating hormone. The relevance of biased signaling is exemplified by an MC4R agonist, which has been approved for the treatment of rare forms of monogenic obesity. Here biased signaling is discussed as new option to develop drugs with an improved safety profile. DOI: 10.1007/s12268-023-1895-x © Die Autorinnen und Autoren 2023 ó Die weltweite Zunahme von Menschen mit Adipositas ist eine große Herausforderung für die Gesundheitssysteme. Dabei spielt vor allem eine Rolle, dass Adipositas der Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von Diabetes mellitus Typ 2, erhöhtem Blutdruck und kardiovaskulären Erkrankungen ist. Da es mit den aktuell verfügbaren Thera- pieoptionen offenbar nicht möglich ist, die weltweite Prävalenz von Übergewicht/Adipositas zu reduzieren, ist es notwendig, neue Strategien zu entwickeln. Dafür ist es wichtig, die zugrunde liegenden Mechanismen der zentralen Regulation des Körpergewichts noch besser zu entschlüsseln. Seit Jahrzehnten haben Untersuchungen von Tiermodellen sowie die Identifizierung von Personen, bei denen eine Genmutation zu einer monogenen Adipositas führt, dazu beigetragen, die molekularen Mechanismen der Körpergewichtsregulation zu verstehen. Wegweisend war dabei die Identifikation des Leptin-Melanocortin-Signalwegs [1, 2]. Hier wird das Hormon Leptin von Fettzellen (Adipozyten) gebildet und aktiviert dann Leptinrezeptoren (LEPR) in einer bestimmten Gehirnregion – dem Nucleus arcuatus im Hypothalamus. Es werden dabei bestimmte Nervenzellen (Neuronen) stimuliert; dies führt zu einer verstärkten Expression von Pro-Opiomelanocortin (POMC), einem Vorläuferprotein u. a. für die Peptide α- und β-MSH (Melanozyten-stimulierendes Hormon. Diese Peptide werden anschließend axonal (über Nervenbahnen) in ein weiteres hypothalamisches Kerngebiet projiziert (Nucleus paraventricularis, PVN, Abb. 1A). In diesem Kerngebiet wird durch α- und β-MSH der G-Protein-gekoppelten (GPCR) Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R) stimuliert. Dies führt zu einer Reduktion des Hungergefühls und zu einem vermehrten Energieverbrauch. MC4R-Signalisierung ˚ Abb. 1: Leptin-Melanocortin-Signalweg. Proportional zum Fettgehalt der Fettzellen wird das Hormon Leptin sezerniert, welches im hypothalamischen Nucleus arcuatus an den Leptinrezeptor bindet. Dadurch wird die Expression von POMC verstärkt, die daraus prozessierte Hormone werden zum Nucleus paraventricularis transportiert und aktivieren den MC4R, was zu einer Verringerung der Nahrungsausnahme und vermehrtem Energieverbrauch führt. Erstellt mit Biorender.com. Der MC4R nimmt dabei eine zentrale Funktion in der Steuerung der Energiegleichgewichts ein und gehört zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Dies ist aus therapeutischer Sicht sehr interessant, da ca. 35 Prozent der zugelassenen Medikamente diese Rezeptorgruppe modulieren [3]. Aufgrund der Bedeutung des MC4R für das Sättigungsgefühl und der potenziellen Möglichkeit diesen GPCR zu aktivieren, wurde begonnen, MC4R-Agonisten als Medikamente zur Behandlung von BIOspektrum | 01.23 | 29. Jahrgang 23 Adipositas zu entwickeln. Dies war jedoch über viele Jahre nicht erfolgreich, da MC4RAgonisten entweder nicht zu einer Reduktion des Körpergewichts oder zum Teil noch zusätzlich zu kardiovaskulären Nebenwirkungen (Anstieg des Blutdrucks) geführt haben [4, 5]. Kürzlich jedoch wurde eine neue Generation von MC4R-Agonisten entwickelt, die ein unterschiedliches Nebenwirkungsspektrum zeigten und die in klinischen Studien getestet wurden. So wurden beispielsweise Patienten:innen mit einem kompletten Mangel an Sättigungsbotenstoffen mit einem MC4R-Agonisten behandelt. Diese Patienten:innen haben schon in den ersten Lebenswochen ein deutlich gesteigertes Hungergefühl durch das Fehlen von α-/β-MSH. Dieser Botenstoffmangel ist in Mutationen in dem Gen POMC begründet ist. Die Substitution der fehlenden Botenstoffe durch einen MC4R-Agonisten führte zu einer Normalisierung des Hungergefühls und zu einer deutlichen Reduktion des Körpergewichts [6]. Kürzlich wurde ein MC4R-Agonist für die Behandlung von bestimmten seltenen genetisch bedingten Adipositasformen zugelassen [7]. Es fiel auf, dass das Nebenwirkungsspektrum dieses MC4R-Agonisten sich deutlich von den MC4R-Agonisten aus der Vergangenheit unterschied. Eine mögliche Erklärung für diese Beobachtung könnte in der MC4RAgonist-vermittelten Signalisierung liegen. GPCRs werden durch eine Vielzahl von verschiedenen Liganden stimuliert und signalisieren dann durch die Aktivierung von einer oder mehreren G-Proteinfamilien oder G-Protein-unabhängig. Der MC4R gehört zur Unterfamilie der Melanocortinrezeptoren (MCR), welche nach Aktivierung in erster Linie über das stimulierende G-Protein (Gs) mit einer Aktivierung der Adenylatcyclase und somit einer Erhöhung der intrazellulären cAMPKonzentration (zyklisches Adenosinmonophosphat) führen (Abb. 2A). In den letzten Jahren gab es einige Anhaltspunkte, dass der MC4R auch weitere Signalwege aktivieren kann (Abb. 2A), wie beispielsweise die Aktivierung von Gi-, Gq/11- und G12/13-Proteinen [8]. Zusätzlich zu den G-Protein-vermittelten Signalwegen kann der MC4R auch β-Arrestine rekrutieren, was zu einer Internalisierung des Rezeptors führt (Abb. 2A). Komplexität der Rezeptorsignalisierung: biased signaling Eine detaillierte Analyse zeigte, dass tatsächlich diese verschiedenen Signalwege unterBIOspektrum | 01.23 | 29. Jahrgang A B ˚ Abb. 2: Signalisierung des MC4R. A, Der MC4R kann nach Stimulation mit Liganden (dem endogenen Liganden α-MSH oder einen artifiziellen therapeutischen Liganden) über die Aktivierung der vier G-Protein-Familien signalisieren (linke Seite). Zusätzlich kann auch G-Protein-unabhängig, durch die Rekrutierung von β-Arrestinen, die Rezeptorinternalisierung des MC4R beeinflusst werden (rechte Seite). B, Es ist bekannt, dass der MC4R Homodimere bilden kann. Die Zerstörung dieser Homodimere kann zu einer verstärkten Signalisierung führen. Erstellt mit Biorender.com. ˚ Abb. 3: Differenzielle Signalisierung (biased signaling) des MC4R. Der Hauptsignalweg des MC4R besteht in einer Aktivierung der Gs-Proteine (linke Seite, X-Ache zeigt die Signalantwort, die Y-Achse die Ligandenkonzentration). Es sieht aber aktuell so aus, also ob für die Gewichtsregulation die Aktivie (...truncated)