Identification of Key Hub Genes Associated with Breast Cancer Stem Cells to Overcome Therapy Resistance

‫مقاله پژوهشی‬ ‫شناسایی ژنهای هاب کلیدی مرتبط با سلولهای بنیادی‬ ‫سرطان سینه به منظور غلبه بر مقاومت به درمان‬ ‫مبینا خورشیدی‬ ‫‪1‬و ‪2‬‬ ‫‪ ،‬حامد منوچهری‬ ‫‪*3‬‬ ‫‪ ،‬مهدی عالیخانی‪ ،2‬مریم عزتزاده‬ ‫‪10.61186/ismj.27.5.394‬‬ ‫‪1‬و ‪2‬‬ ‫‪1‬‬ ‫کمیته تحقیقات دانشجویی‪ ،‬دانشگاه علوم پزشکی بوشهر‪ ،‬بوشهر‪ ،‬ایران‬ ‫‪2‬‬ ‫گروه بیوتکنولوژی پزشکی‪ ،‬دانشکده پیراپزشکی‪ ،‬دانشگاه علوم پزشکی بوشهر‪ ،‬بوشهر‪ ،‬ایران‬ ‫‪3‬‬ ‫مركز تحقيقات زيست فناوری دريایی خلیجفارس‪ ،‬پژوهشکده علوم زیست پزشکی خلیجفارس‪ ،‬دانشگاه علوم پزشکی بوشهر‪ ،‬بوشهر‪ ،‬ایران‬ ‫چکیده‬ ‫زمینه‪ :‬سرطان سینه یکی از شایعترین و کشندهترین بدخیمیها در زنان است‪ .‬حضور سلولهای بنیادی‬ ‫سرطانی )‪ ،(CSCs‬که در متاستاز‪ ،‬مقاومت درمانی و عود بیماری نقش کلیدی دارند‪ ،‬چالشی اساسی در درمان‬ ‫محسوب میشود‪ .‬شناسایی اهداف درمانی اختصاصی مرتبط با ‪ CSCs‬از طریق رویکردهای زیستشناسی‬ ‫مواد و روشها‪ :‬سه مجموعه داده بیانی مربوط به سرطان سینه ‪) GSE7513‬سلولهای بنیادی‪ /‬غیربنیادی‬ ‫سرطان(‪( GSE15852 ،‬بافتهای توموری‪ /‬نرمال)‪ ،‬و ‪( GSE76540‬سلولهای مقاوم‪ /‬حساس به‬ ‫دوکسوروبیسین) از پایگاه ‪ GEO‬دریافت شد‪ .‬تحلیل دادهها با ابزارهای ‪ STRING ،DAVID ،GEO2R‬و‬ ‫‪ Cytoscape‬انجام گرفت‪ .‬ژنهای کلیدی بر اساس معیارهای شبکه انتخاب (دیتاستهای ‪ GSE7513‬و‬ ‫‪ )GSE76540‬و با ژنهای متفاوت بیان شده در ‪ GSE76540‬مقایسه شدند‪ .‬همچنین‪ ،‬بیان ژنها‪،‬‬ ‫پیشبینی پاسخ به درمان و تعامالت دارو‪ -‬ژن با ابزارهای ‪ ROC Plotter ،TNMplot‬و ‪ DGIdb‬بررسی شد‪.‬‬ ‫واژگان کلیدی‪:‬‬ ‫یافتهها‪ :‬دادههای بیانی استخراجشده از مجموعه دادهها بهترتیب ‪ 344 ،1446‬و ‪ 1826‬ژن را شامل شدند‪.‬‬ ‫نئوپالسم سینه‬ ‫تحلیل اشتراک ژنها بین ‪ GSE7513‬و ‪ 75 ،GSE15852‬ژن مشترک را شناسایی کرد‪ .‬خروجی تحلیل شبکه‬ ‫سلولهای بنیادی سرطانی‬ ‫برهمکنش پروتئین‪ -‬پروتئین‪ 3 ،‬کالستر و‪ 7‬هاب ژن بود که ‪ 4‬مورد آن با ژنهای دارای بیان متفاوت در‬ ‫‪ GSE76540‬مشترک بود‪ .‬ژنهای ‪ GATA3 ،AGR2‬و ‪ KRT19‬بر اساس ‪ TNM‬انتخاب شدند‪ KRT19 .‬و‬ ‫‪GATA3‬با پاسخ بیماران به درمان ارتباط داشتند و بر اساس ‪ GATA3 ،DGIdb‬به صورت بالقوه میتواند‬ ‫هدف داروهای موجود باشد‪.‬‬ ‫نتیجهگیر ی‪ :‬این مطالعه نشان میدهد که ‪ GATA3‬میتواند به عنوان یک نشانگر زیستی برای پیشبینی‬ ‫مقاومت به شیمیدرمانی‬ ‫زیستشناسی سیستمی‬ ‫برهمکنش پروتئین‪ -‬پروتئین‬ ‫‪-------------------------------‬‬ ‫] ‪[ Downloaded from ismj.bpums.ac.ir on 2025-08-29‬‬ ‫سیستمی میتواند به استراتژیهای درمانی مؤثرتر منجر شود‪.‬‬ ‫*نویسنده مسئول‪:‬‬ ‫حامد منوچهری‬ ‫‪‬‬ ‫پیام کلیدی‪ :‬ژنهای هاب کلیدی شناسایی شده (بهطور خاص ‪ GATA3‬و ‪ )KRT19‬بهعنوان اهداف بالقوه درمانی‬ ‫دریافت‪1404/01/26 :‬‬ ‫جهت مهار جمعیت سلولهای بنیادی سرطان سینه سهگانه مطرح میباشند‪.‬‬ ‫پذیرش‪1404/02/21 :‬‬ ‫‪Iran South Med J 2025; 27(5): 394-408 [Open Access Policy]....................................................... www.ismj.bpums.ac.ir‬‬ ‫] ‪[ DOI: 10.61186/ismj.27.5.394‬‬ ‫پاسخ به درمان و هدف بالقوه درمانی سرطان سینه مطرح باشد‪.‬‬ Original Article Identification of Key Hub Genes Associated with Breast Cancer Stem Cells to Overcome Therapy Resistance Mobina Khorshidi 1,2 10.61186/ismj.27.5.394 , Hamed Manoochehri 3* , Mahdi AAlikhani 2, Maryam Ezatzadeh 1 Student Research Committee, Bushehr University of Medical Sciences, Bushehr, Iran 2 Department of Medical Biotechnology, School of Paramedicine, Bushehr University of Medical Sciences, Bushehr, Iran 3 The Persian Gulf Marine Biotechnology Research Center, The Persian Gulf Biomedical Sciences Research Institute, 1,2 Bushehr University of Medical Sciences, Bushehr, Iran Abstract Background: Breast cancer is one of the most common and fatal malignancies in women. The [ Downloaded from ismj.bpums.ac.ir on 2025-08-29 ] presence of cancer stem cells (CSCs), which play a crucial role in metastasis, therapeutic resistance, and disease recurrence, presents a major treatment challenge. Identifying CSCsspecific therapeutic targets through systems biology approaches can lead to more effective treatment strategies Materials and Methods: Three gene expression datasets related to breast cancer— GSE7513 (Cancer stem/non-stem cells), GSE15852 (tumor/normal tissues), and GSE76540 (doxorubicin resistant/sensitive cells)— were obtained from the GEO database. Data were analyzed using GEO2R, DAVID, STRING, and Cytoscape. Hub genes were identified based on network parameters (GSE7513 and GSE15852 datasets) and compared with differentially expressed genes in GSE76540. Additionally, gene expression levels, treatment response prediction, and drug–gene Keywords: interactions were evaluated using TNMplot, ROC Plotter, and DGIdb. Migraine Breast Neoplasm Chronic pain Cancer Stem Cells Results: Gene expression data from the datasets included 1446, 344, and 1826 DEGs in GSE7513, GSE15852, and GSE76540, respectively. Comparative Dysportanalysis between GSE7513 and GSE15852 identified 75 common DEGs. Protein– protein interaction analysis output was Botulinum toxin network A. three clusters and seven hub genes, four of them---------------------------overlapped with DEGs in GSE76540. AGR2, [ DOI: 10.61186/ismj.27.5.394 ] *Corresponding author: GATA3, and KRT19 genes were selected based on TNM. KRT19 and GATA3 were associated Chemoresistance Systems Biology Protein– Protein Interaction ---------------------------- Hamid Reza Hemmati *Corresponding author: Ethical code: with patients' response to treatment. According the DGIdb, GATA3 is a potentially druggable target with existing therapeutic compounds. Keywords: IR.SEMUMS.REC.199.252 Hamed Manoochehri Conclusion: This study suggests that GATA3 may serve as a biomarker for predicting treatment response and as a potential therapeutic target in breast cancer. Received: 2025/04/15 Accepted: 2025/05/11 Iran South Med J 2025; 27(5): 394-408 [Open Access Policy]....................................................... www.ismj.bpums.ac.ir ‫‪ /396‬طب جنوب‪......................................................................................................‬سال بیست و هفتم‪ /‬شماره ‪ /5‬آذر و دی ‪1403‬‬ ‫مقدمه‬ ‫سلول های بنیادی سرطانی عامل پیشرفت‪ ،‬متاستاز و‬ ‫سرطان سینه شایع ترین سرطان در زنان (‪ ،)1‬یکی از علل‬ ‫مقاومت به درمان است (‪ .)6‬در هنگام درمان‪ ،‬سلول های‬ ‫مرگومیر و چهارمین سرطان کشنده در دنیا است‪ .‬طبق‬ ‫بنیادی سرطان سینه با وارد شدن و باقی ماندن در فاز‬ ‫داده های جهانی در سال ‪ 2/3 ،2022‬میلیون مورد جدید‬ ‫‪ G0‬میتوانند از درمان فرار کنند (‪ .)7‬همچنین‪ ،‬این‬ ‫ابتال به سرطان سینه ثبت شده است و ‪ 670‬هزار نفر از‬ ‫سلول ها با ترشح پروتئازها باعث تخریب غشای سلولی‬ ‫این بیماران جان خود را از دست داده اند (‪ .)2‬یکی از‬ ‫و ماتریکس خارج سلولی شده و به این صورت به فرآیند‬ ‫چالش های بزرگ در درمان سرطان سینه‪ ،‬هتروژن بودن‬ ‫متاستاز کمک میکنند (‪ . )8‬همچنین تولید فاکتورهای‬ ‫این بیماری است‪ .‬بهطوری که این بیماران بر اساس بیان‬ ‫رشد و فاکتورهای رگ زایی توسط این سلول ها باعث‬ ‫گیرنده های استروژن‪ ،‬پروژسترون و ‪( 1HER2‬گیرنده ‪2‬‬ ‫بقای سلول های سرطانی میشود (‪ .)9‬بنابراین هدف قرار‬ ‫فاکتور رشد اپیدرمی انسانی) دستهبندی می شود‪.‬‬ ‫دادن سلول های بنیادی سرطانی جهت غلبه بر مقاومت‬ ‫درحالی که حدود یک شش (...truncated)