Neue Ergebnisse zu Diabetes mellitus und seinen Komplikationen

Der Diabetologe, May 2015

Prof. (Em.) Dr. W. A. Scherbaum

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Neue Ergebnisse zu Diabetes mellitus und seinen Komplikationen

Neue Ergebnisse zu Diabetes mellitus und seinen Komplikationen Beim 0 1 . Nationalen Diabetes-Update in Dsseldorf wurde eine Flle an interes- santen neuen Daten aus klinischen Stu- dien zum Diabetes von Experten vorge- tragen und mit den Teilnehmern disku- tiert. Im vorliegenden Heft mchte ich die Lektre der Artikel zu folgenden Themen besonders empfehlen: F Pathophysiologie und Prvention (S. Martin) 0 1 F Typ- 0 1 -Diabetes (M. Stumvoll und W. A. Scherbaum) 0 1 F Diabetes und Auge (A. Schlotterer und H.-P. Hammes) F Diabetes und Gehirn (F. Erbguth) und F diabetisches Fusyndrom (M. Spraul und T. Tanudjaja). 0 1 Diagnose 0 1 Epidemiologie und Screening 0 1 0 Neues zu diesem Thema wurde von PD. Dr. W. Rathmann vom Deutschen Dia- beteszentrum in Dusseldorf vorgetragen. Die Ergebnisse einer Studie aus den USA legen nahe, dass es mit erhohtem Lebens- alter zu einer Zunahme des HbA 1 W. A. Scherbaum Universitatsklinikum Dusseldorf, Heinrich-Heine-Universitat Dusseldorf , Dusseldorf - abhngig vom altersbedingten Anstieg der Glucosewerte und der Insulinresistenz auftritt [2]. Die Ursache dafr ist bisher unbekannt. Arbeitsbedingungen knnen das Risiko fr Diabetes erhhen. Die Kombination aus hohen Anforderungen (z. B. Zeitdruck, Schwere der Arbeit) und niedriger individueller Steuerungsmglichkeit erweist sich als besonders ungnstige Korrelation [3]. Zu hnlichen Ergebnissen kommt eine Metaanalyse, die Daten von 122.120Menschen einbezieht: Ein erhhtes Diabetesrisiko ist nicht unbedingt mit langen Arbeitszeiten (mindestens 55 Stunden pro Woche) verbunden, sondern es ist assoziiert mit einem niedrigem Sozialstatus und damit mglicherweise geringen Steuerungsmglichkeiten am Arbeitsplatz [4]. Die ACCORD-Studie belegt eine erhhte Mortalitt bei Patienten mit Typ-2Diabetes, deren Blutzucker zu scharf eingestellt war. Dies trifft auch fr einen Typ1-Diabetes zu: Zu niedrige HbA1c-Werte sind mit einer erhhten Mortalitt verbunden. Bei HbA1c-Werten unter 6% und ber 11% steigt das Mortalittsrisiko zunehmend an [5]. Typ-1-Diabetes und Insulintherapie Zum Thema referierte Prof. Dr. M. Dreyer vom Asklepios Westklinikum Hamburg. Die DCCT-Studie (Diabetes Control and Complications Trial) mit einer Laufzeit der Intervention von bis zu 10Jahren wurde 1993 publiziert [6]. Nahezu alle Patienten konnten in der Nachbeobachtungsstudie EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications) weiterverfolgt werden. Die in einer speziellen Ausgabe der Zeitschrift Diabetes Care im Jahr 2014 publizierten 30-Jahres-Ergebnisse wurden beim DiabetesUpdate 2015 vorgestellt und diskutiert. DCCT/EDIC stellt einen Meilenstein dar und ist qualitativ die beste und grte Studie zur Therapie des Typ-1-Diabetes. Dabei ergab sich fr die Interventionsstudie ein signifikanter und anhaltender Vorteil bezglich kardiovaskulrer Ereignisse [7] und Gesamtmortalitt (. Abb. 1, [8]) sowie ein ber die Jahre zunehmender Vorteil bezglich der Inzidenz und Progression einer diabetischen Retinopathie [9]. Whrend der EDIC-Beobachtungsphase war die Inzidenz von Mikro- und Makroalbuminmie im Interventionsarm weiter kontinuierlich niedriger. Mehr als die Hlfte der Patienten, die eine Mikroalbuminmie entwickelt hatten, zeigten spter keinen Abfall der glomerulren Filtrationsrate (GFR). Fast alle Patienten, die eine verminderte GFR entwickelten, zeigten davor eine Makroalbuminurie [10]. Des Weiteren wurde ber eine Reihe von Studien berichtet, in denen Patienten mit Typ-1-Diabetes zustzlich Medikamente erhielten, die primr fr die Behandlung des Typ-2-Diabetes zugelassen sind: Metformin, DPP4-Hemmer, GLP-1Analoga und SGLT-2-Inhibitoren. Konventionelle Therapie 10 15 20 Zeit seit der DCCT-Randomisierung Abb. 1 8 DCCT-Studie. Gesamtmortalitt im Langzeitverlauf in der Gruppe mit intensiver Therapie im Vergleich zur konventionellen Therapie (Mod. nach [8]) Die letzten 3 Substanzen sind bei Typ1-Diabetes noch kontraindiziert. Eine Metaanalyse von 8 randomisierten Studien zum Thema Metformin bei Typ-1Diabetes zeigte eine Abnahme der tglichen Insulindosis und des Krpergewichts sowie des Gesamtcholesterins mit Abnahme von HDL- und LDL-Cholesterin. Es fanden sich keine Unterschiede fr HbA1c-Werte, schwere Hypoglykmien und Ketoazidosen [11]. Diabetestechnologien Zum Thema Diabetestechnologien referierte Dr. S. Schlter von der DiabetesSchwerpunktpraxis Northeim. Es wurde u. a. eine neue Methode vorgestellt, wie der HbA1c-Wert auf der Basis von routinemig durchgefhrten Blutzuckerselbstmessungen berechnet werden kann [12]. Dies scheint zu einer besseren Motivation der Patienten beizutragen. Die Referentin stellte ferner eine neue Studie vor, in der die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit von Blutzuckerselbstmessungen mit 12 verschiedenen Messgerten und den dazugehrigen Teststreifen untersucht wurde. Insgesamt 3 der 12getesteten Gerte erfllten nicht die minimalen Anforderungskriterien der Norm DIN EN ISO 15197:2003 [13]. Aus diesem Grund werden regelmige unabhngige Qualittskontrollen gefordert. Auerdem sind verschiedene Bolusrechner/Boluskalkulatoren (BC) vorgestellt worden, mit denen die Berechnung von Insulindosen zur Blutzuckerkorrektur mglich ist. Insulinpumpen sind heute mit dieser Technologie standardmig ausgestattet. Als Orientierung sind dazu spezielle Leitlinien ausgearbeitet worden [14]. Seit einiger Zeit gibt es Blutzuckermessgerte, die ber einen integrierten Bolusrechner verfgen, z. B. InsuLinx (Abbott) und ACCU CHEK aviva expert (Roche). Die Referentin stellte auch das FlashGlucose-Monitoring(FGM)-System vor. Dabei werden Nadelsensoren in das subkutane Gewebe eingesetzt. Mithilfe eines Empfangsgertes kann ber einen Sensor die Gewebeglucose beliebig oft gemessen werden [15]. Nach einer Tragezeit von 14 Tagen schaltet sich das Gert automatisch ab. Die Referentin stellte heraus, dass die Messwerte und das Anzeigen des Glucosetrends zwar viele Informationen liefern, aber das FGM-System keinen Ersatz fr kontinuierliche Glucosemonitoringsysteme (CGM) darstellt. CGM bieten mit einer Alarmfunktion einen groen Vorteil. Diabetes und Ernhrung Zum Thema Diabetes und Ernhrung referierte Prof. Dr. A. Pfeiffer vom Deutschen Institut fr Ernhrungsforschung (DIFE) Potsdam-Rehbrcke. Mehrere neue Studien haben gezeigt, dass entgegen den bisherigen Empfehlungen zur Diabetesdit die Kohlenhydrat(KH)-Restriktion ein zentrales Element der nichtmedikamentsen Diabetesbehandlung darstellt. Im Vergleich zu 53% der Energieaufnahme mit KH hat sich ein KH-Anteil von 14% insbesondere bei bergewichtigen Menschen mit Typ-2-Diabetes fr die Diabeteseinstellung als auch fr die Gewichtsabnahme als gnstig erwiesen [16]. Dazu gibt es einen lesenswerten ReviewArtikel, der eine nderung der Ernhrungsleitlinien der medizinischen Fachgesellschaften, darunter die der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, nahelegt [17]. Interessant war die Vorstellung einer Studie, die zeigte, dass ein moderater Alkoholkonsum bei Patienten mit Typ-2Diabetes verbunden ist mit einem geringeren kardiovaskulren Risiko, geringeren diabetischen Komplikationen und einer niedrigeren Gesamtmortalitt. Dies gilt insbesondere fr das Trinken von Wein. Es sollte jedoch erwhnt werden, dass ein ausgeprgter Alkoholkonsum zu einer Zunahme der Komplikationen und der Mortalitt fhrte, sodass eine U-frmige Kurve nachzuweisen ist [18]. Daten zu einem gnstigen Effekt von moderatem Weingenuss auf die Mortalitt in der Allgemeinbevlkerung sind seit Langem bekannt. Dennoch ist es erstaunlich, dass diese Assoziation auch fr die Risikogruppe der Diabetespatienten zutrifft. Eine wegweisende klinisch-experimentelle Studie zeigte, dass Mikronhrstoffe im Darm die Freisetzung von appetitsenkenden Hormonen auslsen knnen. Die Mikrobiota des Kolons fermentieren Ballaststoffe und produzieren daraus kurzkettige Fettsuren. So aktiviert Propionat den Fettsurerezeptor FFAR2, der die Produktion der neuroendokrinen appetitregulierenden Hormone PYY und GLP-1 steuert. In einer randomisierten doppelblinden Studie an 60 bergewichtigen Erwachsenen konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung eines bestimmten Propionatesters, der vom Mikrobiom erst distal im Darm gespalten wird, zu einer Freisetzung von PYY und GLP-1 fhrt und damit eine verminderte Energieaufnahme und eine Gewichtsreduktion bewirkt [19]. Es handelt sich dabei um ein funktionelles Lebensmittel, das auf das Mikrobiom im Darm einwirkt und zu einer Gewichtsreduktion fhrt. Dies ist ein interessanter Ansatz fr die weitere Entwicklung funktioneller Lebensmittel. Diabetes und Schwangerschaft Zum Thema Diabetes und Schwangerschaft sprach Dr. H. Kleinwechter vom Diabetologikum Kiel. In Deutschland gab es im Jahr 2013 bei 1000Schwangerschaften etwa 10 Flle von Typ1- oder Typ-2Diabetes und 44 Flle mit Gestationsdiabetes. Die Zahlen haben sich gegenber dem Jahr 2011 kaum verndert [20]. Entsprechend einer bersichtsarbeit und Metaanalyse aus den USA werden in der Schwangerschaft bei Hochrisikogruppen (dazu gehren Frauen mit Typ1- und Typ-2-Diabetes) durch die tgliche Einnahme von niedrig dosierter Acetylsalicylsure (ASS), im frhen 2. Trimester beginnend, klinisch bedeutsame Endpunkte wie das Preklampsierisiko, intrauterine Wachstumsstrungen und Frhgeburten prventiv reduziert. Signifikante perinatale oder mtterliche Gesundheitsschden, z. B. Plazentalsung, vermehrter mtterlicher Blutverlust, intrazerebrale Blutung der Neugeborenen oder Fehlbildungen, wurden nicht identifiziert [21]. Die USPSTF (U. S. Preventive Services Task Force), eine staatlich eingesetzte unabhngige Expertengruppe der USA, formulierte auf dieser Grundlage Empfehlungen. Danach sollten Schwangere mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes im Zeitfenster 12.28.SSW damit beginnen, 100 mg Abb. 2 9 ADVANCEON-Studie. Inzidenz eines terminalen Nierenversagens bei intensiver Blutzuckereinstellung gegenber einer Standardbehandlung (Mod. nach [25]). ESRDend-stage renal disease ASS/Tag einzunehmen und die Einnahme bis zur Geburt fortsetzen [22]. Eine neue Studie zeigt, dass auch Frauen, die wegen einem oder mehreren Aborten in der Vorgeschichte (z. B. beim Antiphospholipidsyndrom) mit niedrig dosierter ASS behandelt werden, die Einnahme in der Schwangerschaft fortsetzen sollten. So kann das Risiko fr das Auftreten von Preklampsie, Wachstumsretardierung und Frhgeburten signifikant gesenkt werden [23]. Eine aktuelle Studie kommt zu dem Ergebnis, dass Typ-1- und Typ-2-Diabetes mit einem deutlich erhhten Risiko fr einen intrauterinen Fruchttod und Kindstod bis zum Ende des ersten Lebensjahres assoziiert sind und dann dieser Effekt grtenteils durch das perikonzeptionelle HbA1c-Niveau beeinflusst wird [24]. Das perikonzeptionelle HbA1c-Niveau sollte nach den Empfehlungen des Referenten durch Schulung, Beratung, rechtzeitige Optimierung der Insulineinstellung und eine spezielle diabetologische Betreuung auf deutlich unter 7% gebracht werden. Diabetes und Niere Neue Ergebnisse zum Thema Diabetes und Niere trug Prof. Dr. T. Lindner vom Universittsklinikum Leipzig vor. In Deutschland ist der Diabetes mellitus nach der arteriellen Hypertonie die zweithufigste Ursache fr ein terminales Nierenversagen. Spannend sind die Ergebnisse der ADVANCE-ON-Studie. Die Hauptstudie ADVANCE hatte ja ergeben, dass bei Menschen mit Typ-2-Diabetes die Mortalitt durch eine Kombinationsbehandlung mit Perindopril und Indapamid reduziert werden kann. Dies ging mit einer Reduktion kardiovaskulrer Ereignisse und der Nephropathie einher. Eine sehr intensive Blutzuckereinstellung fhrte jedoch nicht zu einer Senkung der Mortalitt. Nach einem etwa 6-jhrigem Followup im Rahmen der ADVANCE-ON-Studie wurde nun festgestellt, dass eine intensive Blutzuckereinstellung gegenber der Standardbehandlung keinen vorteilhaften Einfluss bezglich Mortalitt und makrovaskulrer Ereignisse ergab. Allerdings wurde dadurch die Inzidenz des terminalen Nierenversagens gesenkt (. Abb. 2, [25]). Auch in einer weiteren Studie wurde der dominierende Einfluss einer optimalen Blutdruckkontrolle (systolisch 130-140mmHg) gegenber einer scharfen Blutzuckereinstellung fr das kardiovaskulre Risiko bei Patienten mit Typ-2Diabetes speziell bei einer diabetischen Nephropathie besttigt [26]. In einer Studie aus den USA wurde die Frage untersucht, ob die GFR auf der Basis des Kreatininspiegels mit der MDRDFormel bzw. der CKD-EPI-Formel (GFRCrea) oder auf der Basis des Cystatin-CSpiegels (GFR-Cystatin C) abgeschtzt werden soll. Insgesamt 4457 Teilnehmer des Surveys NHANES wurden untersucht, darunter 778 Personen mit einem Diabetes. Bei beiden Methoden zeigte sich eine signifikante positive Assoziation zwischen einer niedrigen GFR und Albuminurie, Retinopathie, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und koronarer Herzkrankheit. Die Gesamtmortalitt erhhte sich sowohl mit niedrigerer GFRCrea als auch GFR-Cystatin C. Allerdings war eine erhhte kardiovaskulre Mortalitt nur mit einer niedrigen GFR-Castatin C verbunden [27]. Eine sichere berlegenheit der einen oder der anderen Methode fr die Abschtzung der tatschlichen Nierenfunktion bei Diabetes wurde nicht gefunden. Der Referent wies allerdings darauf hin, dass Cystatin bei adipsen Patienten ansteigt, was zu einer Unterschtzung der tatschlichen Nierenfunktion anhand der GFR fhrt [28]. Akute Myokardinfakte Akute Myokardinfakte hypoglykmieinduzierte Todesflle Abb. 3 8 Abnahme diabetesassoziierter Komplikationen bei Personen mit Diabetes (a) und ohne Diabetes (b) im Zeitraum 19902010. (Mod. nach [29]) Diabetes und Herz-Kreislauf Das Thema Diabetes und Herz-Kreislauf referierte PD. Dr. M. Lehrke vom Universittsklinikum Aachen. In einer Auswertung nationaler Diabetesregister der USA wurde die Entwicklung der diabetesbezogenen Komplikationen im Zeitraum 19902010 untersucht [29]. In dieser Zeit erhhte sich die Diabetesprvalenz um das 3-fache: von 6,5 auf 20,7 Millionen Personen. In der gleichen Zeit nahm die amerikanische Bevlkerung um 27% zu. Die Hufigkeit diabetesassoziierter Komplikationen nahm kontinuierlich ab (. Abb. 3): F Myokardinfarkte um 68%, hypoglykmieinduzierte Todesflle F Schlaganfllen um 53%, F Amputationen um 51%, F terminale Niereninsuffizienz um 23% und F hypoglykmieinduzierte Todesflle um 64%. Alle untersuchten Erkrankungen wurden bei Patienten mit Diabetes strker gesenkt als bei Patienten ohne Diabetes. Nach Meinung des Referenten weist diese Studie auf einen Erfolg der multifaktoriellen Diabetestherapie hin. Der Erfolg wird jedoch durch die stetige Zunahme der Diabetesprvalenz begrenzt. In einer prospektiven Registerstudie wurde die Hufigkeit kardiovaskulrer Ereignisse bei Patienten mit Typ-1-Diabetes in Abhngigkeit von der Gte der Blutzuckereinstellung untersucht. Eingeschlossen wurden 33.915Patienten, die seit 1998 mit Diabetes in Schweden behandelt wurden. Jedem Diabetespatienten wurden 5 bezglich Alter, Geschlecht und Herkunft vergleichbare Personen (n=169.249) gegenbergestellt. Das mittlere Alter betrug 36 Jahre, 45% davon waren weiblich, der BMI betrug 25,1kg/m2. Bei 4,3% der Flle war eine koronare Herzkrankheit bekannt. Whrend der Nachbeobachtung von 8 Jahren verstarben 8,0% der Patienten mit Diabetes und 2,9% der Patienten ohne Diabetes. Die Gesamtmortalitt bei Personen mit Diabetes war bei einem HbA1c-Wert von unter 6,9% 2,36-fach hher als in der Vergleichsgruppe. Sie nahm ab einem HbA1c-Wert von ber 7,8% kontinuierlich zu: F HbA1c 7,0-7,8%: 2,38-fach, F HbA1c 7,9-8,7%: 3,11-fach, F HbA1c 8,8-9,6%: 3,65-fach und F HbA1c >9,6%: 8,51-fach. hnliches ergab sich fr die kardiovaskulre Mortalitt. Bei terminaler Niereninsuffizienz war das Risiko auf das 28,1-fache erhht [30]. Diese Studie zeigt sehr eindrucksvoll, dass das kardiovaskulre Risiko und die Gesamtmortalitt beim Typ-1-Diabetes mit der Gte der Blutzuckereinstellung zusammenhngen. Zum Abschluss sei noch eine Studie erwhnt, die fr die diabetologische Praxis von besonderer Bedeutung ist. Die Gabe von ASS wird lediglich bei Patienten mit stattgehabten kardiovaskulren Ereignissen, nicht jedoch in der Primrprvention empfohlen, da sich hier Nutzen und Risiko die Waage halten [31]. Dies trifft sowohl fr Patienten mit als auch ohne Diabetes mellitus zu. In einer neuen randomisierten Interventionsstudie wurde der kardiovaskulre Nutzen der ASS-Gabe bei 14.658Patienten mit einem hohen kardiovaskulren Risiko in der Primrtherapie untersucht. Die Probanden waren mindestens 60 Jahre alt und hatten zustzlich einen Diabetes mellitus (33,9%), eine arterielle Hypertonie (84,9%) oder eine Dyslipidmie (72%). Nach einer maximalen Laufzeit von 6,5 Jahren lie sich kein Unterschied des zusammengesetzten primren Endpunktes aus kardiovaskulrem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall zwischen den Therapiegruppen nachweisen. Die Analyse der Subgruppen zeigte, dass auch Diabetespatienten nicht von der ASS-Therapie profitierten. Im Gesamtkollektiv reduzierte die Gabe von ASS zwar die Hufigkeit nichttdlicher Myokardinfarkte und transitorischer ischmischer Attacken, sie bewirkte jedoch gleichzeitig eine signifikante Zunahme extrakranieller Blutungen [32]. Sowohl die Autoren als auch der Referent kamen zu der Schlussfolgerung, dass eine ASS-Therapie nicht zur kardiovaskulren Primrprvention empfohlen werden kann. Korrespondenzadresse Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. W. A. Scherbaum gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Danksagung. Auch im Namen meiner Kollegen von der wissenschaftlichen Leitung des Diabetes-Updates 2015, Michael Stumvoll und Stefan Martin, danke ich allen Referenten fr ihre exzellenten Vortrge und die kritische Diskussion der neuen Studienergebnisse auf ihrem Spezialgebiet. Teile der Inhalte dieses Editorials sind aus den im Handbuch Diabetologie 2015 abgedruckten Manuskripten der Autoren bernommen. 1. 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Prof. (Em.) Dr. W. A. Scherbaum. Neue Ergebnisse zu Diabetes mellitus und seinen Komplikationen, Der Diabetologe, 2015, 265-269, DOI: 10.1007/s11428-015-1339-4