Liposomes: physicochemical and pharmacological properties, applications in antimony-based chemotherapy

LIPOSSOMAS: PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E FARMACOLÓGICAS, APLICAÇÕES NA QUIMIOTERAPIA À BASE DE ANTIMÔNIO Frédéric Frézard* e Dante A. Schettini Departamento de Fisiologia e Biofísica, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Av. Antônio Carlos, 6627, 31270-901 Belo Horizonte - MG Olguita G. F. Rocha Laboratório de Análise de Traces Metálicos, Fundação Centro Tecnológico de Minas Gerais, Belo Horizonte - MG Cynthia Demicheli Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Minas Gerais, Av. Antônio Carlos, 6627, 31270-901 Belo Horizonte - MG Divulgação Quim. Nova, Vol. 28, No. 3, 511-518, 2005 Recebido em 24/5/04; aceito em 14/9/04; publicado na web em 17/2/05 LIPOSOMES: PHYSICOCHEMICAL AND PHARMACOLOGICAL PROPERTIES, APPLICATIONS IN ANTIMONY-BASED CHEMOTHERAPY. The use of organoantimonial complexes in the therapeutic of leishmaniasis and schistosomiasis has been limited mainly by the need for daily parenteral administration, their adverse side-effects and the appearance of drug resistance. Liposome encapsulation has been so far the most effective means to improve the efficacy of pentavalent antimonials against visceral leishmaniasis. Pharmacologically- and pharmaceutically-acceptable liposomal compositions are still being investigated through manipulation of preparation method, lipid composition and vesicle size. Recently, the encapsulation of a trivalent antimonial within “stealth” liposomes was found to reduce its acute toxicity and effectively deliver this compound to the parasite in experimental schistosomiasis. Keywords: liposomes; antimony; chemotherapy. INTRODUÇÃO No início do século passado, Gaspar Vianna, pesquisador pioneiro em doença de Chagas e leishmaniose, relatou a eficácia do complexo de antimônio trivalente (Sb(III)), tártaro emético, no tratamento da leishmaniose muco-cutânea1. Da mesma forma, o tártaro emético foi o primeiro medicamento empregado com êxito no tratamento da esquistossomose2,3. Entretanto, o uso clínico deste composto foi interrompido, por causa de seus severos efeitos colaterais e da descoberta de novos fármacos menos tóxicos. A partir da década de 1940, complexos de antimônio pentavalente (Sb(V)) começaram a ser utilizados na terapêutica das leishmanioses4. Os principais antimoniais atualmente em uso são complexos de Sb(V) com o N-metil-glucamina (antimoniato de meglumina) e com o gluconato de sódio (estibogluconato de sódio). Até hoje, nem a estrutura desses compostos, nem seu mecanismo de ação foram completamente elucidados. Foi sugerido que o Sb(V) seria uma pró-droga, sendo reduzido no organismo hospedeiro a Sb(III) que seria a forma ativa e tóxica5. Recentemente, foi mostrado que os tióis podem estar envolvidos nesse processo de redução6. Embora os antimoniais pentavalentes continuem sendo os medicamentos de primeira escolha no tratamento de todas as formas de leishmanioses, o seu uso clínico apresenta várias limitações. Esses compostos devem ser administrados por via parenteral (injeção intravenosa ou intramuscular), diariamente, num período de 20-40 dias. Nesse contexto, efeitos colaterais são freqüentes4. O aparecimento de resistência representa um outro problema sério no tratamento das leishmanioses4 e um risco potencial na terapêutica da esquistossomose7. Em face dessas limitações, a Organização Mundial da Saúde recomenda, com *e-mail: incentivo inclusive a outras entidades afins como a TDR (“Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases”), a pesquisa de novos medicamentos8. Essencialmente duas estratégias diferentes estão atualmente disponíveis para o desenvolvimento de novos medicamentos. Uma estratégia envolve o planejamento/síntese de novas substâncias ativas ou de fármacos já conhecidos com modificações químicas; a outra envolve a associação reversível de fármacos já em uso a um sistema transportador, visando direcionar o fármaco para a célula alvo e evitar os locais indesejáveis onde o fármaco exerce toxicidade. Esta última estratégia, além de prolongar a validade de proteção por patente no uso do fármaco, oferece um ganho de tempo na fase de desenvolvimento do produto porque usa um fármaco já caracterizado do ponto de vista farmacológico. Entre os sistemas transportadores de medicamentos atualmente disponíveis, os lipossomas ocupam uma posição de destaque, tanto para terapia das leishmanioses quanto da esquistossomose. Como ilustrado na Figura 1, os lipossomas são vesículas esféricas, constituídas de uma ou várias bicamadas concêntricas de lipídeos, que isolam um ou vários compartimentos aquosos internos do meio externo9. Uma grande vantagem dos lipossomas, com relação a outros sistemas transportadores de medicamento, é a sua elevada biocompatibilidade, especialmente quando estes são formados de lipídeos pertencentes às famílias de lipídeos naturais9. Além disso, são sistemas altamente versáteis, cujo tamanho, lamelaridade, superfície, composição lipídica, volume e composição do meio aquoso interno podem ser manipulados em função dos requisitos farmacêuticos e farmacológicos. A capacidade dessas vesículas artificiais oferecerem barreiras para a difusão de solutos foi demonstrada pela primeira vez por Bangham, em 196510. O primeiro resultado espectacular na área biomédica foi obtido, na década de 1970, com os antimoniais. Um aumento de até 512 Demicheli et al. Quim. Nova gicos alcançados, nos últimos anos, na preparação dos antimoniais pentavalentes na forma encapsulada em lipossomas. Por outro lado, mostraremos que lipossomas “furtivos” contendo antimoniais trivalentes são promissores para o tratamento da esquistossomose mansoni. PROPRIEDADES BÁSICAS DOS LIPOSSOMAS Composição e propriedades físico-químicas Figura 1. Características estruturais dos lipossomas 700 vezes na atividade leishmanicida desses compostos foi relatado após administração na forma encapsulada em lipossomas11. Apesar da necessidade de aprimorar a quimioterapia antimonial atual e dos resultados extremamente promissores obtidos com os lipossomas em modelos experimentais de leishmaniose visceral, até hoje, nenhuma composição farmacêutica associando lipossomas e antimoniais chegou a ser comercializada. Este fato pode ser atribuído, pelo menos em parte, às dificuldades tecnológicas inerentes à obtenção de formulação estável de compostos hidrossolúveis encapsulado em lipossomas. Nesse artigo, apresentaremos propriedades básicas dos lipossomas, de interesse para o desenvolvimento de fármaco na forma encapsulada em lipossomas. Mostraremos os aspectos farmacológicos mais relevantes no uso dos lipossomas “convencionais” para a terapêutica das leishmanioses. Apresentaremos os progressos tecnoló- Os lipossomas, classicamente, são preparados a partir do glicerofosfolipídeo, fosfatidilcolina. De uma forma mais geral, lipossomas podem ser obtidos a partir de qualquer substância anfifílica formadora de fase lamelar9. A Tabela 1 apresenta exemplos de lipídeos utiliza (...truncated)