Synthesis and reactivity of azaindoles: applications in the preparation of bioactive molecules

SÍNTESE E REATIVIDADE DE AZAINDÓIS: APLICAÇÕES NA PREPARAÇÃO DE MOLÉCULAS DE INTERESSE BIOLÓGICO Mireille Le Hyaric, Mauro Vieira de Almeida* e Marcus Vinicius Nora de Souza Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Juiz de Fora, Campus Martelos, 36038-330 Juiz de Fora - MG Recebido em 20/8/01; aceito em 11/4/02 Divulgação Quim. Nova, Vol. 25, No. 6B, 1165-1171, 2002 SYNTHESIS AND REACTIVITY OF AZAINDOLES: APPLICATIONS IN THE PREPARATION OF BIOACTIVE MOLECULES. Synthetic methods used for the preparation of azaindoles are described in this article. Applications in the preparation of bioactive molecules are given: synthesis of substituted 6-azaindoles as benzodiazepines receptor ligands, substituted 7-azaindoles as dopamine D4 ligands and preparation of an olivacine analogue. Keywords: azaindole; synthetic methods; biological activity. INTRODUÇÃO Tabela 1.Basicidade relativa dos azaindóis Os azaindóis podem ser considerados como indóis possuindo um nitrogênio no anel benzênico. Existem 4 formas diferentes, dependendo da posição deste nitrogênio (Figura 1). Podem também ser chamados de pirrol-piridinas, de acordo com a nomenclatura IUPAC, ou ainda de azaindenas1-4. Os sinônimos encontrados são os seguintes: pirrol[3,4-b] piridina = 1,4-diazaindena = 4- azaindol 1 pirrol[3,2-c] piridina = 1,5-diazaindena = 5- azaindol 2 pirrol[2,3-c] piridina = 1,6-diazaindena = 6- azaindol 3 pirrol[2,3-b] piridina = 1,7 diazaindena = 7- azaindol 4 Composto pKa 4-azaindol 1 5-azaindol 2 6-azaindol 3 7-azaindol 4 piridina 6,94 8,26 7,95 4,50 5,20 Os azaindóis são protonados sobre o nitrogênio piridínico, formando cátions para-quinóides 5, no caso dos 5- e 6-azaindóis, ou orto-quinóides 6 no caso dos 4- e 7-azaindóis. A aromaticidade do núcleo não é reduzida e os cátions formados são estabilizados por ressonância (Esquema 1)5. Figura 1. Os azaindóis podem ser usados como intermediários na preparação de várias substâncias biologicamente ativas, como por exemplo análogos de alcalóides naturais, pois muitos dos compostos isolados de organismos marinhos e de plantas contêm o núcleo indólico e são bioativos. Recentemente, existe um interesse crescente na química dos azaindóis, devido principalmente à descoberta de compostos policíclicos nitrogenados com atividade citotóxica. A estrutura azaindólica inclui um sistema π deficiente, i.e. a piridina, junto a um sistema π doador, i.e. o anel pirrólico. Cada núcleo conserva seu caráter químico. A reatividade global destes produtos com compostos eletrofílicos é mais fraca do que a reatividade de cada sistema isolado. A substituição eletrofílica ocorre preferencialmente em posição β ao nitrogênio pirrólico, sendo isto confirmado pelo estudo dos pKas (Tabela 1) e cálculos teóricos para este tipo de composto (Figuras 2 e 3)5-8. *e-mail: Esquema 1. Cátions para e orto-quinóides Os cálculos de densidade eletrônica feitos sobre o 7-azaindol livre 4 e o 7-azaindol protonado 7 foram comparados com os cálculos feitos sobre o indol e a piridina (Figura 2)2. A densidade eletrônica na posição 3 do 7-azaindol é próxima da densidade do indol, mas durante a protonação esta diferença aumenta, explicando a pouca reatividade dos azaindóis frente aos reagentes eletrofílicos. Os resultados experimentais obtidos por Yakhontov6 mostram que, em primeira aproximação, os 4-, 5- e 7- azaindóis reagem de forma similar durante reações de substituição eletrofílica em posição 3. Os cálculos de orbitais7 mostraram que o deslocamento da densidade eletrônica na parte pirrólica dos azaindóis isoméricos varia pouco, seguindo a posição do nitrogênio no ciclo piridínico. Os cálculos de carga parcial feitos sobre o 6-azaindol 3 foram comparados com o cálculos feitos sobre o indol. Existem poucas 1166 Hyaric et al. Quim. Nova Figura 2. Densidades eletrônicas de azaindóis diferenças entre os valores calculados para o 6-azaindol8 e o indol, o que sugere reatividades similares (Figura 3). Esquema 3. Ciclização de Fisher Figura 3. Cargas parciais posto 11 substituído em posição 2 (Esquema 4). As condições reacionais são as mesmas para indóis e para azaindóis14. Os derivados não substituídos podem ser obtidos por saponificação seguida de descarboxilação. SÍNTESE DO NÚCLEO AZAINDOL Síntese através da construção do núcleo pirrólico Ciclização de Madelung A desprotonação do grupo metila de uma orto-picolinamida por uma base forte, seguida pelo ataque intramolecular do carbânion obtido sobre o grupo amida em posição α, conduz à formação de um núcleo indólico9 (Esquema 2). Koenigs e Fulde10 foram os primeiros a descrever a síntese de azaindóis usando este método. A reação da 3-acetamida-4-metilpiridina em presença de etóxido de sódio, a 290 °C, leva à formação do 2-metil-6-azaindol com um rendimento de 23% (Esquema 2; R=CH3). O processo é limitado à síntese de azaindóis não substituídos, ou possuindo grupos alquilas ou arilas resistentes às condições drásticas da reação. Esquema 4. Ciclização de Reissert A ciclização de Reissert é um dos processos mais usados para a obtenção de 6-azaindóis15-18. Um método modificado19-23 consiste na condensação de 9 com o dimetilformamida dimetilacetal, seguida de hidrogenação da nitroenamina obtida (Esquema 5). Uma outra modificação usa o (Z)-1-etoxi-2-tributilestanil eteno para introduzir um grupo 2-etoxietenila sobre uma halonitropiridina24 via acoplamento do tipo Stille. Este método foi aplicado unicamente à síntese de azaindóis não substituídos (Esquema 6). Esquema 5. Ciclização de Reissert modificada Esquema 2. Ciclização de Madelung As modificações feitas por Lorenz e colaboradores (base=anilideto de sódio, t=198 °C) permitiram a síntese do 7azaindol em 80% de rendimento11. Ciclização de Fisher12 Neste tipo de ciclização, utilizado para a síntese de indóis, a formação do núcleo pirrólico envolve um rearranjo do tipo Claisen. Este processo pode ser aplicado à síntese de azaindóis, normalmente não substituídos, com rendimentos baixos. Este procedimento é ilustrado com a síntese da 5-azatriptamina 8 (Esquema 3)13. Ciclização de Reissert A condensação entre o derivado nitropicolina 9 e o oxalato de dietila é seguida por uma redução/ciclização, conduzindo ao com- Esquema 6. Modificação da ciclização de Reissert Substituição nucleofílica aromática radicalar SRN125 A síntese de 4-azaindóis substituídos foi realizada a partir da 2cloro-aminopiridina 13, sendo a reação iniciada pela transferência Vol. 25, No. 6B Síntese e Reatividade de Azaindóis: Aplicações na Preparação de Moléculas de Interesse Biológico 1167 de um elétron (“SET = single electron transfer”) sobre o substrato aromático aminopiridina (Esquema 7). Esquema 10. Reação de Pictet-Spengler Esquema 7. Síntese de 7-azaindol via SRN1 Outros métodos Metalação acoplada a uma SRN126 A combinação destas 2 reações complementares permite o acesso a ciclos piridínicos funcionalizados, de obtenção difícil. A aminopiridina 14, protegida por um g (...truncated)