Lipossomas: a bala mágica acertou?

Quim. Nova, Vol. 25, No. 6B, 1181-1185, 2002 Nuno C. Santos* Instituto de Bioquímica/Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina de Lisboa, Av. Prof. Egas Moniz, 1649-028 Lisboa - Portugal Miguel A. R. B. Castanho Departamento de Química e Bioquímica, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa, Campo Grande C8, 1749-016 Lisboa - Portugal e Centro de Química Física Molecular, Complexo I, Instituto Superior Técnico, Av. Rovisco Pais, 1049-001 Lisboa Portugal Divulgação LIPOSSOMAS: A BALA MÁGICA ACERTOU? Recebido em 15/2/02; aceito em 10/4/02 LIPOSOMES: HAS THE MAGIC BULLET HIT THE TARGET? Efficient drug delivery systems are as important as drug themselves. A powerful drug unable to reach the target cell is useless in practice. Ehrlich’s Magic Bullet was the first carrier system to be proposed. The evolution in this domain has been quite slow as the natural mechanisms of mammals against foreign products are hard to overcome. However, lipid-based systems (liposomes and related vesicles) have attained reasonable success. The basic preparations and structural features of liposomes and related vesicles as well as their applications are addressed from the chemist’s and biochemist’s point of view. Keywords: liposome; vesicle; drug delivery. INTRODUÇÃO Ao longo dos tempos, a utilização da maioria dos compostos terapêuticos tem sido sempre limitada pela impossibilidade de aumento da sua dosagem. A retenção ou degradação do agente terapêutico, baixa solubilidade e, em especial, os efeitos colaterais perniciosos inerentes à sua utilização em concentrações elevadas, tornam muitas vezes difícil a utilização da dosagem necessária para que este cumpra a sua função. Este problema levou a que, durante o século XX, e em especial no decorrer das últimas décadas, tenha sido levado a cabo um grande esforço no sentido de desenvolver um sistema capaz de transportar um composto terapêutico (drogas, em especial as dirigidas a tumores, antibióticos, enzimas, hormonas, agentes quelantes ou compostos modificadores da célula) até um alvo específico (órgão, tecido ou célula). A primeira proposta de um sistema direccionado de transporte de fármacos data do início do século XX1, quando Paul Ehrlich propôs o seu modelo, que ficou conhecido por “Bala Mágica de Ehrlich” (Ehrlich’s Magic Bullet). Neste modelo, o fármaco é ligado ao transportador direccionado, e idealmente exibirá a sua actividade farmacológica apenas no tecido alvo (mecanismos de especificidade, como a ligação entre antigénio e anticorpo, eram já conhecidos). Assim, os efeitos indesejáveis resultantes da sua acção em outros tecidos são largamente diminuídos, enquanto o aumento da eficiência permite o decréscimo da dose administrada. Porém, por mais atractivos e simples que possam parecer os conceitos de Ehrlich, são muito poucos os sucessos até agora obtidos2,3. As primeiras tentativas para a obtenção de um sistema transportador eficaz tiveram como base o encapsulamento das biomoléculas a transportar em vesículas de nylon e outros polímeros sintéticos4-6. Contudo, esta abordagem mostrou-se totalmente inadequada, visto estas vesículas de material artificial se acumularem no organismo. O primeiro grande passo em frente nesta área deu-se em 1965, com a publicação por Alec Bangham e colaboradores de um traba*e-mail: lho de investigação fundamental acerca da difusão de iões através de membranas lipídicas artificiais, embora sem qualquer ligação imediata aos estudos de sistemas transportadores de fármacos7. Neste trabalho foi feita a caracterização de um sistema de vesículas fosfolipídicas ao qual, três anos mais tarde, seria dado o nome de lipossomas8. No entanto, estas estruturas multilamelares obtidas da hidratação de fosfolípidos já eram anteriormente conhecidas, sendo denominadas “figuras de mielina”9. Imediatamente após o trabalho de Bangham, os lipossomas impuseram-se como um sistema modelo simples para o estudo de membranas biológicas. O sucesso na incorporação de enzimas em lipossomas10 despertou também o interesse da comunidade científica para a sua aplicação médica e farmacológica. Em 1971, Gregory Gregoriadis propôs pela primeira vez a utilização dos lipossomas como sistema transportador de fármacos11, mantendo desde então um papel preponderante no desenvolvimento desta área. Os lipossomas são um caso flagrante de um sistema que teve uma passagem extremamente rápida do campo da investigação para a aplicação comercial (especialmente na área da cosmética), sem mesmo as suas propriedades e eficácia estarem completamente estudadas12. Este facto ficou a dever-se, fundamentalmente, à euforia desencadeada na década de 70 e início da década de 80 pelo potencial de aplicação dos lipossomas nas industrias médica e farmacêutica, o que veio mesmo a lançar sérias dúvidas sobre o rigor de alguns resultados da altura13. Nos anos seguintes e até aos nossos dias, com a mesma finalidade, foi também estudada a aplicação de niossomas, nanopartículas, co-polímeros, lipoproteínas, emulsões, lectinas, hormonas, péptidos, anticorpos, e sistemas mais complexos como vírus e eritrócitos, no desenvolvimento de um transportador específico14,15. O objectivo de todos estes transportadores é aumentar o potencial terapêutico de um composto, impedindo que este se perca no trajecto para um alvo específico, evitando simultaneamente a ocorrência de efeitos secundários nocivos noutra parte do organismo. Contudo, até hoje, nenhum sistema estudado conseguiu cumprir eficazmente este objectivo, de modo a ser largamente aceite pela indústria farmacêutica. 1182 Santos e Castanho LIPOSSOMAS CONVENCIONAIS Estrutura Como seria de esperar, os lipossomas têm sido o tema de inúmeros artigos de revisão, quer em termos gerais13,16-19, quer focados especialmente nas suas propriedades físicas20-24, preparação25-28, mecanismos de formação e fusão29,30, gradientes de pH e transporte de membrana31, métodos de caracterização32,33, aplicação genérica em Medicina 34,35, utilização como transportadores 36-40, técnicas de encapsulamento de agentes bioactivos41, interacção com células42, utilização em vacinas43, aplicações veterinárias44, utilização em substituição de eritrócitos45,46 ou aplicações cosméticas12; incluindo algumas revisões em língua portuguesa47-49. Os lipossomas podem ser definidos como associações coloidais de lípidos anfipáticos, que se organizam espontaneamente em estruturas fechadas tipo concha esférica. Podem ser preparados a partir de misturas lipídicas naturais extraídas e purificadas, ou a partir de lípidos sintéticos, disponíveis comercialmente. Conforme é indicado na Figura 1, os lipossomas podem ser classificados em termos de tamanho, número de lamelas (e sua posição relativa), constituição lipídica (o que também condiciona a sua carga), estabilidade e modo de preparação18. Quim. Nova dos, ficou consagrado o nome de vesículas multilamelares ou MLV (“multilamellar vesicles”). Como o nome indica, estas vesículas são constituídas por várias (...truncated)