Drug-delivery systems for local anesthetics: therapeutic applications

Rev Bras Anestesiol 2003; 53: 5: 663 - 671 ARTIGO DIVERSO MISCELLANEOUS Formulações de Anestésicos Locais de Liberação Controlada: Aplicações Terapêuticas * Drug-Delivery Systems for Local Anesthetics: Therapeutic Applications Daniele Ribeiro de Araújo 1; Luciana de Matos Alves Pinto 2; Angélica de Fátima de Assunção Braga, TSA 3; Eneida de Paula 4 RESUMO Araújo DR, Pinto LMA, Braga AFA, Paula E - Formulações de Anestésicos Locais de Liberação Controlada: Aplicações Terapêuticas CONCLUSÕES: Embora várias pesquisas ainda estejam em andamento, os sistemas de liberação controlada de anestésicos locais indicam uma nova direção no desenvolvimento de formulações anestésicas mais eficazes e seguras. JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O desenvolvimento de sistemas de liberação controlada tem sido alvo de pesquisas há pelo menos quatro décadas. Desde que foi sugerida sua aplicação na indústria farmacêutica, muitos resultados foram obtidos, especialmente na manipulação molecular de carreadores e no estudo de suas interações com as drogas encapsuladas. Esses novos carreadores têm a vantagem de contornar propriedades físico-químicas limitantes (como a solubilidade aquosa ou em membranas) das drogas encapsuladas, melhorando assim a farmacodinâmica (potencialização do efeito terapêutico), farmacocinética (controle da absorção e distribuição tecidual) e os efeitos toxicológicos (redução da toxicidade local e sistêmica) das mesmas. Entre os principais carreadores, destacam-se os lipossomas e as ciclodextrinas, que vêm trazendo inúmeras vantagens no desenvolvimento de formulações para liberação controlada de anestésicos locais. Este trabalho de revisão objetiva descrever a interação de anestésicos locais com lipossomas ou ciclodextrinas, o desenvolvimento das pesquisas básica e clínica nessa área, além da aplicabilidade terapêutica dessas formulações. CONTEÚDO: Lipossomas têm a capacidade de veicular drogas em órgãos-alvo, disponibilizando apenas uma fração liberação controlada - para o sítio de ação. Já as ciclodextrinas alteram a intensidade e a duração do efeitos das drogas através da baixa absorção sistêmica do complexo. Pesquisas básicas e clínicas apontam como vantagens do uso de a n e s t é s i c o s l o c a i s e n c a ps u l a d o s e m l i p o s s o m a s o u complexados com ciclodextrinas a liberação lenta da droga que prolonga a duração da anestesia e reduz a toxicidade para os sistemas cardiovascular e nervoso central. Unitermos: ANESTÉSICOS: Local * Recebido do (Received from) Departamento de Bioquímica, Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas, UNICAMP 1. Doutoranda em Biologia Funcional e Molecular - Bioquímica, Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP 2. Doutora em Biologia Funcional e Molecular - Bioquímica, Universidade Estadual de Campinas - UNICAMP 3. Professora Doutora do Departamento de Anestesiologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Campinas - UNICAMP 4. Professora Associada (MS5) do Departamento de Bioquímica, Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas, UNICAMP Apresentado (Submitted) em 04 de outubro de 2002 Aceito (Accepted) publicação em 31 de janeiro de 2003 Endereço para Correspondência (Correspondence to) Dra. Daniele Ribeiro de Araújo Deptº de Bioquímica - Instituto de Biologia - UNICAMP Caixa Postal, 6109 13083-970 Campinas, SP E-mail: Ó Sociedade Brasileira de Anestesiologia, 2003 Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 53, Nº 5, Setembro - Outubro, 2003 SUMMARY Araújo DR, Pinto LMA, Braga AFA, Paula E - Drug-Delivery Systems for Local Anesthetics: Therapeutic Applications BACKGROUND AND OBJECTIVES: Many researchers in the last four decades have been devoted to the development of drug-delivery systems. Since its first application in the pharmaceutical industry, many results have been obtained especially in the molecular manipulation of carriers and their interaction with encapsulated drugs. These new carriers have the advantage of bypassing encapsulated drugs restraining physicochemical properties (such as water or membrane solubility), thus improving pharmacodynamics (therapeutic effect potentiation), pharmacokinetics (control of tissue absorption and distribution) and toxic effects (lower local and systemic toxicity). Liposomes and cyclodextrins are among the most important carriers which have shown to be quite advantageous in the development of drug-delivery systems for local anesthetics. This study aimed at reviewing the interaction of local anesthetics with liposomes and cyclodextrins, the development of basic and applied research on the field, in addition to therapeutic applicability of these formulations. CONTENTS: Liposomes have the ability to control drug delivery to target tissues, fractionating drug release in its site of action. Cyclodextrins, on the other hand, change intensity and duration of effects due to low systemic drug absorption. Basic and clinical studies have pointed out that the administration of local anesthetics in liposome or cyclodextrin formulations induces slow release of the drugs, prolonging the anesthetic action and decreasing cardiac and nervous systems toxicity. CONCLUSIONS: Although studies are still in progress, drug-delivery systems are flagging a new direction for the development of safer and more effective local anesthetic formulations. Key Words: ANESTHETICS: Local H INTRODUÇÃO á muito existe a preocupação em compreender o fenômeno da dor e, conseqüentemente, conceituá-lo. Segundo a Associação Internacional para o Estudo da Dor, esse fenômeno é caracterizado por uma experiência sensitiva e emocional desagradável, em que há percepção de um estímulo nocivo associado à lesão tecidual real ou potencial. De acordo com a duração da lesão tecidual pode-se classificar a dor em aguda ou de curta duração, que persiste ape663 ARAÚJO, PINTO, BRAGA E COL nas enquanto durar o dano representando uma reação fisiológica normal; e a dor crônica ou lenta, associada às lesões mais profundas, evidenciando-se quando cessa a função dos mecanismos normais de cicatrização e estados patológicos que podem persistir por um longo período, como câncer, artrite reumatóide e pinçamentos nervosos 1 . Apesar de incômoda, a dor desempenha uma função biológica essencial. É a resposta do organismo a um determinado ou potencial trauma. Porém, em algumas situações, o sofrimento doloroso perde sua função biológica e começa a representar uma conseqüência insuportável às desordens refratárias ao tratamento. Por isso, a capacidade de instituir novos métodos de tratamento com o objetivo de produzir analgesia, isto é, aliviar ou eliminar a dor, é um desafio atual. Os avanços nas pesquisas básica e clínica têm expandido as opções na farmacoterapia da dor. Para pacientes com câncer ou dor neuropática, por exemplo, a farmacoterapia é a principal ou senão a única saída para mantê-la sob controle. Muitos fármacos têm sido utilizados (anticonvulsivantes, agonistas GABAérgicos, neurolépticos), inc (...truncated)